FACULTAD DE MEDICINA DI! MÉXICO. FENACETINA. TRABAJO . Inaugural que para el examen general de Medicina, Cirugía y Obstetricia, presenta al Jurado Calificador NICOLAS M. ESPINOSA Alumno de la Escuela Nacional de Medicina, miembro de la Sociedad Filoiátrica, ex-practicante de! Hospital Militar de Instrucción y del Hospital (leñera! “San Andrés.’* IMPRENTA DEL GOBIERNO EN EL EX - ARZOBISPADO, ( Avenida 2 Oriente, número 726.) 1890 FACULTAD DE MEDICINA DE MÉXICO. FENACETINA. TRABAJO Inaugural que para el examen general de Medicina, Cirugía y Obstetricia, presenta al Jurado Calificador NICOLAS M. ESPINOSA Alumno do la Escuela Nacional de Medicina, miembro de la Sociedad Filoiátriea, ex - practicante del Hospital Militar de Instrucción y del Hospital General “San Andrés.’" MÉXICO Imprenta del Gobierno Federal, en el kx-Arzobispado ( Avenida 2 Oriente, núm. 726.) 1890 A la memoria de mi adorado Padre. A, ai idolatrada Madre.. A mis hermanos Lies. Ramón y Francisco A cuya protección y empeño les debo haber terminado mi carrera. A MI BUEN TIO Sr. Lie. Ignacio Galindo GRATITUD Y RESPETO. A la imperecedera memoria del noble Coronel Fronterizo P®4»® A» fsliéi Y A SUS HERMANOS, GRATITUD, A MIS MAESTROS DE LA ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA DE MÉXICO Profunda admiración y respeto del último de sus discípulos. Señores Jurados: las propiedades terapéuticas de una nueva (jflr sustancia, nunca será estéril para la ciencia, cuan- do se trata de aumentar el número de recursos con que el médico combate los padecimientos de la hu- manidad; por tal motivo, el trabajo que tengo la honra de someter á vuestro ilustrado criterio, no lo creo sin algún interés, puesto que lleva el objeto de determinar algunas de las indicaciones de la Fenacetina. Para esto he tenido que recurrir á los experimentos y á la observación, pues como se sabe estas dos maneras de proceder, constituyen la base de una experiencia verdaderamente científica. Si no he logrado mi propósito, como en mi humilde concepto lo creo, esto será, no por falta de un deseo de adelanto y perfeccionamiento, sino por la carencia de la aptitud necesaria y de una enseñanza especial que me sir- vieran de segura garantía á las conclusiones que se dedu- cen de los hechos que he tenido la oportunidad de obser- var prácticamente. LA FENACETÍNA. <0 fenacetinas ó acetfenetydinas fueron descubiertas J en 1887 por Kast y Huisberg en Alemania y des- pues estudiadas por Gaiff en su Tesis de París en ° 1888. Se conocen dos productos bajo este nombre: el uno fabricado en París por Poirrier y el otro en Ale- mania por Baver que difieren un poco en cuanto á sus pro- piedades físicas, pero que son idénticas en cuanto á su ac- ción fisiológica y terapéutica según Dujardin Beaumetz que las ha estudiado con mucho empeño, y qiuen se declara más partidario de dichas sustancias, que de la antipirina, á la que se le parecen mucho en su manera de obrar, pero sin tener los inconvenientes que se acusan á este último me- dicamento. Hay tres clases de fenacetinas que son: la Ortofena- cetina, la Metafenacetina y la Parafenacetina, de éstas no se usan más que la primera y la última, porque la segun- da siempre ha dado resultados negativos. La palabra Fenacetinase emplea indistintamente para designar cualesquiera de estas sustancias. La fenacetina está representada por la fórmula C10 Hi:! O* Az. 12 En la Farmacia Central de París y en el año de 1888 prepararon las fenacetinas sometiendo el fenol á la acción del ácido nítrico, obteniendo así el orto y el paranitrofe- nol que se separan el uno del otro. Para obtener estos pro- ductos se vierte una parte de fenol sobre una mezcla fría de ácido nítrico de 1.30 de densidad y de 4 partes de agua: después de algún tiempo se separa la capa aceitosa que sobrenada, se lava con agua y se le destila en este mismo líquido. Se obtiene así el paranitrofenol, cuya pro- porción es mayor mientras más baja es la temperatura, á la cual se hace la nitración del fenol, según Goldstein. Tra- tando en seguida el paranitrofenol por un derivado haló- geno del alcohol ethylico, como el cloruro, el bromuro ó el yoduro, se obtiene el nitroethylfenol que es sometido á la reducción por el fierro ó el zinc y en presencia de un ácido, dando por producto la parafenetydina ó éter ethylico del paramidofenol. Se purifica este producto y después de calentado á una temperatura elevada, se somete á la acción del ácido acético cristalizado durante algunas horas, puri- ficando el producto así obtenido por cristalizaciones repe- tidas en el agua destilada. El Sr. Farmacéutico Juan Hernández, siguiendo to- das las reacciones señaladas por Dujardin Beaumetz y que he indicado de una manera general, ha obtenido 4 gramos de fenacetina pura que me sirvieron para mis primeros en- sayos. La fenacetina es un polvo blanco, ó blanco rosado, cris- talizado en pajitas brillantes, inodoro, sin sabor, ó de un sabor ligeramente picante: insoluble en el agua fría ó hir- viente, en el cloroformo, en la glicerina, en el agua acidu- lada y en una solución de clorhidrato de amoniaco; pero 13 es soluble en el ácido acético y en el alcohol en la propor- ción de i por 30; esto tratándose de la fenacetina alemana, porque la francesa se disuelve en la proporción de 1 por 15 de alcohol á 30 grados. Las dos se disuelven bien en el ácido láctico á 30 grados. La fenacetina por su insolubilidad en ciertos líquidos no tiene ninguna acción sobre la mucosa bucal, pues no produce ningún fenómeno que nos indicara su acción lo- cal sobre el tegumento de esta región. Parece que el áci- do clorhídrico del jugo gástrico favorece su disolución, lo cual tiene por resultado facilitar su absorción por el tubo gastro-intestinal. Hugo y Hope dicen que son muy cor- tas las cantidades de fenacetina que dejan de ser absorbi- das, pues unas veces la han encontrado en las materias fe- cales y otras no; pero la absorción por el aparato digestivo se hace con cierta lentitud, porque después de una hora existe fenacetina que no ha sido absorbida, mientras que á la hora y media la absorción ha sido casi completa. En cuanto á la absorción por la vía subcutánea se hace con gran facilidad según pude ver en un perro sometido á la experimentación, en el cual se produjeron los efectos fisio- lógicos de dicha sustancia. Una vez que ha penetrado al torrente circulatorio la fenacetina, es después eliminada por la orina y el sudor, no habiéndose demostrado su existencia en la saliva. En cuan- to á su eliminación por el sudor no es constante; pues ne- cesita como condición indispensable que existan sudores abundantes que, como lo veremos después, no siempre pro- duce la sustancia que venimos estudiando. 14 La falta de los útiles necesarios para apreciar todas las modificaciones sobrevenidas en los diferentes sistemas del organismo bajo la acción de la fenacetina, me hacen omi- tir detalles de suma importancia para resolver el problema de su manera de obrar. Según Gaifte la fenacetina obra sobre casi todos los animales; pero los experimentos hasta hoy verificados se han hecho particularmente en la rana, el conejo y el pe- 'to, siendo necesario para matar estos animales una dosis que varía desde 50 centigramos á 2 gramos de fenacetina en inyección venosa. Guiándome por las observaciones de Lepine y su ma- nera de proceder en estos casos, inyecté á un perro de. kilogramos de peso y en el tejido celular subcutáneo, una cantidad primero de 10 centigramos, al día siguiente de 25 y al tercero de 50 centigramos. En los primeros ca- sos no sobrevino perturbación alguna notable, pero en el último pude notar cierta lasitud en el animal, el que se echó al cabo de 15 minutos. Durante este tiempo la pu- pila no sufrió modificación alguna, el pulso y la respira- ción permanecieron como en el estado normal, pues só- lo noté que el perro en experiencia no daba muestras de dolor cuando se le picaba con un alfiler y con mediana in- tensidad; pues para ello era necesario picar con mayor fuerza. A las dos horas el animal se levantó y volvió á es- tar como antes de sufrir la inyección. Al día siguiente de observados los fenómenos que acabo de apuntar, repetí la experiencia pero modificándola un poco: desde luego hice la inyección intravenosa y la cantidad inyectada fué de 2 gramos 50 centigramos. Apenas habían pasado unos cuan- tos minutos cuando el animal fué preso de convulsiones clónicas primero y tónicas después, resultando en una pa- labra un cuadro de síntomas muy semejante al que pre- sentan estos animales cuando son envenenados por la es- tricnina. 15 lí n dos perros más que sujeté á la misma experimen- tación, los resultados fueron iguales á los anteriormente expresados, de donde puede deducirse que á dosis tóxicas la fenacetina obra excitando los centros motores, y depri- miendo un poco los centros ó los conductores sensitivos; esto último á dosis que no ocasionan la muerte. Por mi parte me he sometido también durante ocho días á la acción de esta sustancia y he aquí los resultados de la observación. La cantidad de fenacetina que he to- mado diariamente ha sido de i gramo 50 centigramos en la mañana, y 1 gramo 50 centigramos en la tarde, no ha- biendo sufrido alteración ninguna por parte del aparato gastro-intestinal, pues el apetito permaneció siempre bue- no y la digestión tampoco se perturbó en manera alguna: la orina no sufrió cambio notable ni en la frecuencia de las emisiones, ni en la cantidad y densidad de este líquido, permaneciendo iguales también la urea y demás productos fijos. La temperatura de mi cuerpo fué casi constante; únicamente aumentaba después de cada comida; pero es- to es de atribuirse á la digestión, que como es sabido, au- menta un poco el calor animal. Lo único de particular que noté fueron sudores profusos que me vinieron al tercero y séptimo día de la observación, sin que pueda explicarse su presencia por ninguna otra causa. Como se ve por lo que acabo de decir y consta en las observaciones de Lepine y otros, la fenacetina no tiene acción marcada sobre los aparatos digestivo, circulatorio, respiratorio y renal; pues mientras que en el primero no se observan modificaciones de ninguna especie, en los otros tampoco hay perturbaciones de ningún género que nos hi- cieran admitir una acción especial de dicha sustancia so- 16 bre los órganos que los componen. Parece pues que la ac- ción de la fenacetina se limita principalmente al aparato nervioso y tal vez por este último extiende sus efectos á las glándulas del sudor. No está muy bien conocida la acción fisiológica que esta sustancia ejerce sobre el sistema nervioso y los auto- res explican su acción terapéutica para deducir por analo- gía su manera de obrar sobre el aparato en cuestión. Se- gún resulta de los experimentos que han hecho diferentes observadores, así como de aquellos que yo mismo he te- nido oportunidad de practicar, la fenacetina produce efec- tos diferentes según la dosis á que se le administre, pues mientras que á la dosis de 50 centigramos modera la exci- tabilidad nerviosa y como la morfina y la antipirina cal- ma notablemente el dolor, administrada á dosis tóxicas parece excitar los centros nerviosos, produciendo fenóme- nos estríemeos según lo comprueban las observaciones de Lcpine y los resultados que obtuve en los tres perros que sujeté á la acción de esta sustancia. Los experimentos que en el mismo sentido se han lle- vado á cabo por observadores competentes, parecen de- mostrar qne la fenacetina carece de acción sobre los ner- vios periféricos, motores y sensitivos, lo cual induce á creer que ésta se limita principalmente á los centros. Resulta también de las observaciones de terapeutistas como D11- jarclin Beaumetz, que la fenacetina administrada á do- sis convenientes es un poderoso antitérmico, sin que has- ta ahora se haya demostrado porqué mecanismo abate la temperatura. Simplemente haremos constar que cuando el organismo se encuentra en condiciones normales, la temperatura no sufre ninguna variación, pues el descenso térmico se observa cuando hay un verdadero movimiento febril. El profesor Lepine al hablar de la acción antipirética 17 y analgésica de la fenacetina, de la antipirina y otras sus- tancias que producen el mismo resultado, dice: “Si como todo induce á creer, la fiebre es debida á la acción de cier- tos centros nerviosos, se concibe que un medicamento ner- vino modere la excitación de estos centros, así como causa la irritación del centro sensitivo; así es como son antipi- réticas un gran numero de sustancias que gozan de pro- piedades analgésicas, m Para un gran número de autores, la fiebre depende de la excitación de los centros termógenos, situados en la con- vexidad del cuerpo estriado. Es pues moderando la exci- tación de estos centros que la fenacetina como la antipiri- na abaten la temperatura, activando la irradiación perifé- rica y produciendo la vaso-dilatación cutánea. Cualquiera quesea la manera como obre la fenacetina, dejemos por ahora esta cuestión interesantísima y cuya solución está encargada á los investigadores; entretanto nos ocuparemos de la cuestión práctica que es la que por el momento presenta más interés. En Europa el uso de la fenacetina se extiende más y más; Dujardin Beaumetz la prefiere á la antipirina y en la actualidad es uno de sus más ardientes partidarios, así como Rijal, Pisce y otros. En México es muy poco cono- cida esta sustancia tan útil, y lo único que sé es que el año antepasado se mandó del Almacén Central al Hospital Juá- rez para que la estudiara en los tifosos el Dr. Berruecos; pero la muerte sorprendió á este laborioso médico en los momentos en que se disponía á emprender sus estudios, y que yo sepa no se han continuado por ningún otro. Las causas que me indujeron á emprender el estudio 18 de esta sustancia, fueron en primer lugar los elogios que de ella hacen Dujardin Beaumetz y Lepine quienes la con- sideran superior á la antipirina que tanta fama ha alcan- zado y no sin razón; pero que tiene la desventaja de pro- ducir el colapsus, erupciones cutáneas y perturbaciones gastro-intestinales; y en segundo lugar ver si en los tifo- sos tendría una acción menos peligrosa que la que tienen otros antitérmicos como la kairina, la thalina y la anti- pirina. El Sr. Dr. Luis E. Ruíz me hizo el favor de per- mitirme estudiar la fenacetina en la sala de tifosos donde pude comprobar la acción que los autores señalan á esta sustancia. El mismo Dr. Ruiz, me hizo saber los resulta- tíos desfavorables que producía la antipirina en los tifosos, pues se veía con mucha frecuencia el colapsus, en la ac- tualidad no la usa más que para combatir el dolor. Mis observaciones se limitan á 25 casos bien compro- bados de tifo exantemático, 10 de reumatismo articular agudo, 3 de fiebres palustres, 5 neumonías, 5 neuralgias faciales, un caso de dolores del segundo período de la gan- grena simétrica de las extremidades y uno de reumatismo muscular de los miembros inferiores. La manera como se administra la fenacetina y sobre todo la dosis que se emplea para cada toma, tiene una in- fluencia muy marcada sobre su manera de obrar yen con- secuencia en los resultados que se obtienen. Al principio de mis observaciones comencé á darla á la dosis de 30 centigramos que es la cantidad mínima que señala Dujar- din Beaumetz; pues bien, á la hora de haberla suministra- do no observaba ningún abatimiento en la temperatura de los tifosos; á la hora y media el descenso obtenido en al- gunos de ellos era de 5 á 8 décimos de grado, siendo de 1 á 2 grados, al cabo de dos horas próximamente. Como se ve el abatimiento de la temperatura no se hace brus- camente, lo cual no deja de tener una ventaja de la fena- 19 cetina sobre otras sustancias como la kai'rina, por ejemplo, cuya acción se deja sentir en menos de una hora. Pero pudiera decirse que la acción lenta que acabamos de se- ñalar no se observa sino en los casos en que se adminis- tra á cantidades pequeñas, lo cual no confirma la observa- ción; pues dos ó tres días después de haber comenzado á usar la fenacetina, aumenté la dosis de esta sustancia á 50 centigramos por la mañana y 50 por la tarde, habiendo podido comprobar entonces los hechos siguientes: Pri- mero, la temperatura (aun empleando la fenacetina á las dosis indicadas) baja siempre con lentitud. Segundo, de 40 á 41 grados vi la temperatura descender á la normal, Ter- cero. jamás observé temperaturas inferiores á jó y medio grados. Cuarto, cuando comienza á subir la temperatura después de -pasada la acción de la fenacetina, no llega al grado que alcanzaba anteriormente sino después de tres ho- ras de haber comenzado á subir. La dosis de cincuenta centigramos dos veces al día la sostuvimos mientras había temperatura elevada, porque aunque según dice Dujardin Beaumetz, la fenacetina es antihiperpirética, es decir, que sólo obra en los febricitan- tes y nunca abate la temperatura normal; temiendo por nuestra parte el colapsus que es muy común en los tifo- sos, sobre todo en el tifo adinámico, nunca la administra- mos mientras la temperatura era inferior á 38 grados. No nos parece por demás insistir muy especialmente sobre el descenso lento de la temperatura bajo la acción de la fenacetina; pues como se sabe, mientras menos brus- co es el abatimiento térmico, hay menos probabilidades de que la adinámia se produzca; y si como es un hecho la fenacetina realiza estas condiciones, creo en mi concepto que no se debe despreciar como medicamento antipiréti- co, puesto que en realidad presta positivos servicios. El tiempo que la fenacetina mantiene abatida la tem- 20 peratura,.varía desde tres hasta ocho horas: fijándome en esto y viendo que el término medio de la duración de su acción es de cinco horas y media próximamente, hice que mis enfermos tomaran dicha sustancia á horas determina- das, de modo que al comenzar á subir la temperatura, les fuese suministrada la segunda toma. De los veinticinco tifosos que observé, en ocho se pre- sentaron fenómenos atáxicos intensos al comenzar el se- gundo septenario ó período nervioso; á cuatro de ellos se les dio la fenacetina desde el primer día de dicho período y á los otros cuatro hasta el segundo día, siendo de notar que en todos ellos la temperatura se mantenía entre 40 y 41 y medio grados. El primer efecto que se obtuvo, fué el abatimiento de la temperatura casi hasta la normal; pe- ro la excitación nerviosa, y la cefalalgia intensas subsistie- ron hasta el segundo día de emplear la fenacetina, á la do- sis de 50 centigramos por la mañana y 50 por la tarde. Ninguna perturbación gástrica se observó en los vein- ticinco enfermos sometidos á la acción de la sustancia que estudiamos; porque si bien es cierto que en algunos de ellos hubo una complicación más órnenos acentuada, tam- bién es verdad que este accidente no es raro en el tifo exantemático. Mi compañero, Francisco Paredes, practicante de la Sala de Tifosos con quien recogí las observaciones que he mencionado, me hizo notar la aparición de los sudores, la inconstancia de ellos, así como su localización á algunas regiones, unas veces y otras su extensión á toda la super- ficie del cuerpo: estos sudores no se producen en todos los casos, pues en algunos no aparecieron, en otros sola- mente se observaron una vez en todo el tiempo que estu- vieron sujetos á la acción de la fenacetina, yenotros,aunque raros, aparecieron diariamente, sin llegar á ser muy abun - dante. Esta sudación dura próximamente un cuarto de ho- 21 ra, según pude observar en un enfermo en quien se pre- sentaba todos los días: si como se ve en este fenómeno, no es de larga duración ni muy intenso, fácilmente se com- prende que no es por este mecanismo como la fenatecina abate la temperatura, puesto qué mientras este último fe- nómeno es constante, no sucede lo mismo con la aparición de los sudores. La cefalalgia que tanto atormenta á los enfermos de tifo, así como los dolores de la región lombar, son calma- dos por la acción de la fenacetina, siendo este resultado el primer signo de mejoría que acusan los pacientes, pues to- dos me hicieron notar este alivio, el que unido al abati- miento de la temperatura, les hacía creer que había des- aparecido la enfermedad. Otra de las ventajas que tiene esta sustancia y que facilita su aplicación, es la de no tener sabor, permitiendo que los enfermos la tomen sin repugnancia, aun cuando se les suministre en polvos ó en una poción cualquiera. ¿La fenacetina produce ó favorece el colapsus en los enfermos de tifo? Según el corto número de observaciones á que se li- mita mi trabajo, me es imposible decir lo que hay de cier- to en esta cuestión tan importante; necesitaría un campo de observaciones más extenso y mayor tiempo del que he podido disponer, para afirmar alguna cosa. Lo único que las circunstancias me permiten por ahora, es decir lo que observé en el reducido número de casos que he mencio- nado. De los veinticinco enfermos de tifo, ocho tuvieron fe- nómenos atóxicos intensos, que vinieron á imprimir cier- to carácter de gravedad al padecimiento, porque en los diez y siete restantes el tifo, si no fué benigno, tampoco puede decirse que fué grave. De todos ellos sólo murie- ron tres: uno murió en medio de una excitación nerviosa 22 intensa, con delirio, temblor generalizado, alucinaciones del oído y de la vista y una gran locuacidad. A este en- fermo tuve que aplicarle la fenacetina en inyección subcu- tánea, porque fué del todo imposible dársela por la vía gas- tro-intestinal. Los otros dos enfermos murieron en medio del colapsus más intenso que yo he podido ver, y en cuyo estado permanecieron dos días; pero como á estos indivi- duos no les fué dada la fenacetina, sino mientras la tempe- ratura se mantuvo arriba de 38 grados, ¿puede asegurarse legítimamente que esta sustanciaprodujoel calapsus en que murieron? Cuestión es esta que por ahora no se puede re- solver satisfactoriamente. En los enfermos de reumatismo articular agudo que observé, la fenacetina abatió la temperatura y suprimió por completo el síntoma dolor; mas no cabe duda que la ac- ción del salicilato de sosa es muy superior á la de aquel medicamento, pues haciendo un estudio comparativo de es tas dos sustancias y aplicándolas al mismo tiempo á igual número de enfermos, vi que la fiebre y los dolores articu- lares eran calmados más rápidamenet por la fenacetina; pero la duración de la enfermedad fué más breve bajo la influencia del salicilato de sosa. Cesari y Burani han ob- servado la misma acción comparativa de los dos medica- mentos, y aconsejan asociarlos en el reumatismo articular febril. La fenacetina abate la temperatura en las fiebres pa- lustres, según lo hemos visto en tres observaciones reco- gidas en el hospital “San Andrés;” pero los médicos del 23 hospital “Cochin,” de París, dicen, que si bien es cierto que abate la temperatura en el paludismo febril, no tiene ninguna acción sobre el germen que causa la enfermedad. En la neumonía solamente me limité á ver lo que pa- saba con la calentura y el dolor que acompañan casi siem- pre á esta enfermedad: el descenso del primer síntoma fué tan notable, como la desaparición del dolor en algunos casos, porque en otros este último síntoma no sufrió sino una remisión bastante marcada es cierto, para permitir á los enfermos un reposo favorable. No cabe duda, pues, que la fenacetina, además de ser un medicamento antipirético, tiene una acción analgésica casi siempre muy notable, lo cual está de acuerdo con la opinión de varios autores europeos, que para el caso la re- comiendan más que la antipirina. Así Dujardín Beaumetz, Lepine, Gaiffe, Misrachi, Rigal, Pesce y otros muchos la emplean contra el elemento dolor, y en todos los casos la fenacetina no ha desmentido su poderosa acción anal- gésica: por nuestra parte nos bastará recordar los resulta- dos obtenidos que en un caso de reumatismo muscular y en otro de enfermedad de M. Raynaud, para comprobar á mayor abundamiento, la propiedad que á la fenacetina se le ha señalado. Creo haber demostrado, por el pequeño número de observaciones recogidas, que la fenacetina es un medica- mento que obra abatiendo la temperatura febril y supri- miendo el dolor, es decir, que es como la antipirina anti- pirético y analgésico á la vez, que no tiene como esta últi- ma la desventaja de producir perturbaciones gastro-intes- tinales y erupciones cutáneas, y por último, que los sudores que produce, además de no ser constantes, no son tan in- tensos que debiliten notablemente al organismo enfermo. 24 La dosis á que la fenacetina se emplea es de 30 cen- tigramos á 2 gramos diarios según las circunstancias, y en cuanto á la forma farmacéutica, es aqunlla compatible con la insolubilidad de esta sustancia en los vehículos más co- munmente usados. La fenacetina es un medicamento que no se debe des- preciar, pues basta fijarse en lo que dicen los terapeutistas europeos “que sobre un total bruto de 112 casos ha dado 95 éxitos y 12 fracasos absolutos, ó sea 84.9 por 100 de resultados favorables.” (Dujardin Baumetz, Diccionario de Terapéutica). México, Abril de 1890. Nicolás M. Espinosa.