Il premio Nobel Lederberg visita la Redazione di TEMPO MEDICO Al termine di un breve soggiorno in Italia é venuto a visi- tare la Redazione di Tempo Medico il Prof. Joshua Lederberg. Aveva partecipato al Symposio di Genetica Biochimica organizzato a Napo- li dalla Ciba Foundation ed aveva quindi svolto un breve ciclo di lezi oni presso l'Universita di Pavia. Per quanto per la prima volta in Italia, Lederberg conta tra noi molti amici; tra gli altri il Direttore di Tempo Medico, Prof. N. Visconti di Modrone che ha trascorso alcuni anni negli Stati Uniti come virologo ed in parti- colare il Prof. L.L. Cavalli-Sforza che @ stato suo diretto colla~ boratore in alcune fondamentali ricerche, iniziatesi per corrispon- denza tra dwe ricercatori che si erano riconosciuti amici per la comunanza degli interessi scientifici. Ma chi @ il Prof. Lederberg per il pubblico medico italiano ? Un Genio per aleuni pochi specialisti di microbiologia e genetica, 41 vincitore del Premio Nobel di Medicina 1958 per chi @ dotato di memoria, pressoché uno sconosciuto per i pik. E' anzi proba- bile che molti si siano domandati perché mai 1'ultimo Premio No- bel di Medicina sia andato a tre studiosi (una meta a Lederberg, L'altra met& congiuntamente a G.W. Beadle ed a E.L. Tatum), i cui nomi ricorrono ben raramente nelle pubblicazioni propriamen- te mediche. Eppure @ stata unanime l'opinione degli scienziati nel ri- tenere che raramente il massimo riconoscimento scientifico inter- nazgionale @ stato altrettanto meritato da ricercatori le cui os- servazioni, sprovviste all'apparenza d'interesse applicativo imme— diato, hanno grandemente contribuito a rinnovare il pensdero bio- Llogico. o/ > ~2- Per Lederberg la motivazione del premio Nobel si riferisce "elle sue scoperte riguardanti la ricombinazione e l'organizzazio- ne del materiale genetico dei batteri". Anche Beadle e Tatum sono genetisti dei microorganismi. Commentando i loro contributi il Prof. T. Casperson, relatore ufficiale alla cerimonia di Stoccolma, ha detto tra l'altro che "i loro studi influenzeranno fortemente la futura linea d'tattacco al problema del cancro", Vincitore del Nobel a soli 33 anni, Lederberg ha bruciato le tappe della carriera scientifica : al secondo anno di medicina, nel 1946, ¢ecide che potra rendersi pit utile ai pazienti con la ricerca che con la pratica medica. Si guarda d'intorno e chiede di lavorare come tecnico con un giovane batteriologo, i cui studi gli paiono particolarmente interessanti : @ E.L. Tatum con cui dovra dividere 12 anni dopo il Premio Nobel. Viene subito pro- mosso da tecnico ad assistente e l'anno successivo Lederberg ha he gid fermamente dimostrato "ehe i batteri hanno una loro vita sessuata sui generis, cioé possono riprodursi per l'unione di due individui che si scambiano materiale genico". Conseguito il dottorato in microbiologia nel 1948, Lederberg diventa assistente e quindi aiuto nell'Istituto di Genetica dell'Universita di Ma~ dison. Qui in collaborazione con N.D. Zinder, e parallelamente agli studi di Cavalli-Sforza in Italia, riconosce varie modalita di scambio genetico tra i batteri; particolarmente importante per le implicazioni che esorbitamo dalla batteriologia, il ri- conoscimento della transduzione, della possi bilit&é cioé che elementi ereditari si trasferiscano da una cellula all'altra, veicolati da un virus. Nel 1954 a soli 29 anni Lederberg é pro- fessore ordinario; nel 1957 organizza negli Stati Uniti il primo Istituto di Genetica Medica ed @ in buona parte responsabile dell'attuale interesse delle Scuole Mediche Americane per la Genetica, considerata la intelaiatura teorica fondamentale della o/s -~-3- biologia moderna. Dall'inizio di quest'anno Lederberg é@ professo- re di Genetica e Biologia nella Facolta Medica dell'Universita di Stanford, California, - Mentre in altra parte del giornale (pag. e pag. ) due articoli illustrano specifici aspetti delle scoperte di Lederberg, qui riportiamo alcuni brani dell'animata conversazgione svoltasi tra Lederberg e gli amici italiani, riunitisi intorno a lui nella Redazi one di Tempo Medico. Domanda: Perché ti @ stato assegnato il Premio Nobel di Medicina ? Lederberg: (ammeseice) Non lo sd proprio ..... Forse perché il Pre~ mio di Medicina comprende anche la fisiologia e pil am- piamente la biologia generale. De. es La domanda non era stata posta per mettere alla prova la tua modestia. Vorremmo che tu spiegassi per i colleghi che leggono Tempo Medico, quali implicazi oni d'ordine teorico e pratico per la medicina, discendono dai tuoi studi e da quelli di Beadle e di Tatum, Le ee I contributi pit importanti sono di ordine teorico in qiante hanno consentito di allargare le nostre prece- denti nozioni sulla struttura e sul modo d'tazione dei geni. Gli studi di Beadle e Tatum con la Neurospora hanno consentito di provare oltre ogni dubbio che il gene @ non solo l'unita elementare di trasmissione ereditaria dei caratteri, ma anche l'unitaéa d'azione biochimica primaria della cellula. Tutto il metabolismo della cellula, passo per passo, é controllato dai geni attraverso gli enzimi. D. oe fra i riflessi pit immediati dei tuoi studi sulla medi- cina applicativa, non @ da annoverare la nuova inter pretazi one dei fenomeni di resistenza dei batteri agli agenti chemioperatici ? o/ -~-4- Le : Sli, certo. E' ormai indubitabile che il ceppo infettante diventa in vivo come in vitro resistente all 'antibiotico somministrato, non perché l'tantibiotico induca la resisten- z@ modificando il batterio (né tantomeno come crede il pub- blico perché il malato si abitui ad esso), ma perché l'anti- biotico selwiona quelle form batteriche resistenti, spon- taneamente insorte per un fenomeno mutativo, le quali si originano continuamente in piccolo numero dal tipo pit co- mune; in presenza dell'tantibiotico esse sono evidentemente avantaggiate e soppiantano le forme sensibili. Abbiamo po~ tuto darne una dimostrazione sperimentale inconfutabile, Strano, @ un idea cosi semplice, mi pare che in italiano si dica "lL'uovo di Colombo" (vedi pag. ), eppure vi sono ancora molti batteriologi che non si sentono del tutto con- vinti. A sostegno dell'altra spiegazione, che cioé la re- sistenza sia direttamente indotta dall'antibiotico, si ci-~ ta il caso dei cosidetti enzimi adattativi, cioé di quegli enzimi che, apparentemente assenti dalla cellula in condi- zioni ordinarie, si producono in gran copia in seguito ad uno stimolo particolare (di solito, ma non esclusivamente, in presenza del substrato specifico). aewere fer le cellu- le batteriche abbiamo potuto dimostrare che anche la con— parsa di un enzima adattativo @ condizionata dalla poten— gialita genetica della cellula a produrlo; il substrato, o pit genericamente la sostanza induttrice, non fA che scatenare la sintesi di un prodotto che la cellula s& gia come produrre. A queste dimostrazioni siamo giunti poiché eravamo fermamente convinti che un agente esterne, ltantibiotico o l'induttore, non possono spe cific amente modificare l'informazione, cioé il patrimonio genetico di cui @ dotata la cellula. Soltanto la mtazione dall'interno o ltapporto di nuovo materiale genico dall'estermo, possono o/s D. L. -~5- modificare il corredo genetico, il quale consiste appunto i= una somma di informazioni specifiche, indelebilmente scritte nel materiale genico della cellula (gli acidi nucleici). Queste stesse ragioni ti hanno indotto a proporre una nuova teorifa per la sintesi degli anticorpi ? Esattamente . Ilo ritengo che ogi individuo sia potenzialmente capace di produrre ogni tipo di globuline anti corpali ma, come per gli enzimi adattativi, in condizioni normali tale capaci- ta @ latente » si svolge a ritmo lentissimo. Il cont atto con l'antigene si comporta come un induttore e scatena la produ- zione di quella determinata globulina specifica, la cui informazione perd @ gia posseduta da un determinato clone di cellule anticorpo-produttrici. Ma a questo riguardo siamo appena agli inizi della sperimentazione e per il mo- mento non si tratta che di un ipotesi di lavoro, Riprende-— remo percid la discussione drante la mia prossima visita in Italia. Casperson ha sottolineato che le tue osservazioni avranno molto probabilmente un importanza determinante per i futuri studi sulle neoplasie. Che ne dici ? E* prematuro affermarlo. Probabilmente Casperson si rife- riva alle nuove relazioni che sono emerse dagli studi sulla transduzione, tra virus e patrimonio genetico della cellula infettata. Sino a non molto tempo fa i virus che attaccano i batteri, i batteriofagi, erano riguardati come agenti patogeni che si comportavano con il batterio come quest 'ul- timo si comporta con gli organismi superiori : cioé entra nell'ospite, si moltiplica a spese dei metaboliti di questo ultimo ma in maniera relativamente autgnoma, produce delle sostanze tossiche da cui deriva la malattia o la morte del soggetto infettato. I fenomeni di transdugione hanno di- mostrato che i fagi prendono intimo contatto con il patri- monio genetico del batterio e, passando dalla cellula infet— - 6 - tante alla cellula infettata,portano pezzi di cromosoma dall'una all'taltra, Ma vi @ di pil : alcuni fagi di per sé stessi entrando nella cellula ospite inducono la compar- sa di nuovi caratteri, come ad esempio determinate speci- ficita antigemt o addirittura,nel caso del bacillo della difterite, la capacita d produrre la tossina difterica; sembra quindi che il fago stesso costituisca una parte del corredo cromosomico batterico. Molti fagi perdono tempora— neamente la capacitéa litica ed entrati nell'tospite non si riproducono tumultuosamente provocandone la morte, ma si sottomettono docilmente alle stesse regole che determinano l'ordinata divisione della cellula batterica, la quale per- cid trasmette alla prole il fago ‘temperato come yn normale carattere ereditario. Infine la maggiae parte dei fagi che inducono la transduzione vanno a localiz zarsi in determina- ti punti del cromosoma batterico; in certo senso possono essere considerati come parassiti o simbionti o alter-ego di un dato tratto cromosomico,. Quando si pensi che in questi ultimissimi anni si sono moltiplicate le dimostrazioni dell'origine virale di molte malattie neoplastiche riguardanti non solo gli uccelli ma anche i piccoli mammiferi di laboratorio, @ evidente la connessione tra studi anzidetti e neoplasie. E' possibile che le due teorie, infettiva e mutazionale, sino ad ora riguardate come antitetiche e mutualmente esclusive, in realta finiscano per identificarsi, Comunque un grande progresso @ alle porte : 1'impiego di culture disperse di cellule umane per studi virologici e genetici, da maneggiare come se si trattasse di culture batteriche. -/- D. Le D. L. od Ritieni che nei prossimi anni vi saranno fondamentali pro- gressi in biologia e specificamente in medicina ? Non ne dubito. I progressi della tecnologia nei vari settori, dalla fisica alla chimica, aumenteranno grandemente 1'tarma— mentario terapeutico. Ma progressi fondamentali possono de- rivare soltanto da una migliore comprensione dei fenomeni di base; in biclogia vi sono ancora troppi fenomeni a cui non pud essere data soddisfacénte spiegazione. Bisogna af- frontarli con idee nuove, con impostazi one del tutto anti- conformista. Come pud essere pianificata una tale ricerca ? E' molto difficile rispondere. Lo studio finale, applica- tivo, della ricerca pud essere pianificato e trova pit fa~ Cilmente sussidi economici, anche da parte delle industrie; ma la ricerca di base non pud essere rigorosamente programn— mata. E' indicativo quanto si dice sia accaduto:ad una riu- nione che doveva distribuire grants di ricerca : uno dei membri del comitato, un efficiente uomo d'affan, obbietta dinnanzi ad un audace progetto "ma mi pare che quest'uomo non sappia esattamente dove vuole arrivare"; ribatte il ricereatore "se lo sapessi non mi premerei la briga di occuparmene", A mio modo di vedere il miglior sistema @ di lasciare al ricercatore la massima liberta. Solo pochi porteranno dei contributi fondamentali, ma é questione di probabilita statistica: pil individui, che volontariamente scelgono la ricerca come loro scopo di vita, sono messi in condizione di seguire il proprio estro inventivo, pil abbondanti sa~ ranno i risultati. Naturalmente vi @ il problema economico di distribuire i capitali disponibili. Negli Stati Uniti si é fatto molto e bene, specie da parte delle Autorita o/- L. oe - 8 - Federali : purtroppo una centraligzazione, almeno amministra~ tiva, della ricerea comporta inevitabilmente delle pastoie purocratiche, ma l'orientamento attuale @ di distribuire le sovvenzioni non tanto sulla base dei specifici piani di ri- cerca presentati, quanto facendo affidamento sulla comprovata personalita del ricercatore e sulla sua generica competenza nel campo di studi prescelto. che ne dici della ricerca biologica in Italia ? Anche negli Stati Uniti il giovane medico o biologo che sceglie la ricerca anziché la professione, sa di affronta- re un certo sacrificio economico, compensato perd dalla sod- disfazi one di potersi dedicare ad una delle attivita umane pit affascinanti. Ma in Italia mi pare che l'organizzazione universitaria richieda ai ricercatori sacrifici davvero ec- cessivi,e mi sembra inoltre troppo poco duttile rispetto al dinamismo del progresso scientifico. Per i settari della biologia di mia competenza, Dulbecco, Luria, Pontecorvo, sono nomi di prima grandegza che hanno grandemente onorato la biologia italiana ....., ma ora la vorano all'testero. Rimangono ancora in Italia studiosi di valore : attenti anon perderli, l'esportazione di cerwelli é sempre un cattivo affare !