The Comparative Clinical Effectiveness and  Value of Simeprevir and Sofosbuvir in the  Treatment of Chronic Hepatitis C Infection     A Technology Assessment    Final Report     April 15, 2014        Completed by:    Institute for Clinical and Economic Review              ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014          AUTHORS:      Jeffrey A. Tice, MD            Associate Professor of Medicine            Division of General Internal Medicine            Department of Medicine            University of California San Francisco              Daniel A. Ollendorf, MPH, ARM            Chief Review Officer, Institute for Clinical and Economic Review    Steven D. Pearson, MD, MSc, FRCP    President, Institute for Clinical and Economic Review      DATE OF   PUBLICATION:    April 15, 2014        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  ii    About ICER    The Institute for Clinical and Economic Review (ICER) is an independent non‐profit research  organization that evaluates medical evidence and convenes public deliberative bodies to help  stakeholders interpret and apply evidence to improve patient outcomes and control costs.  ICER  receives funding from government grants, non‐profit foundations, health plans, provider groups,  and health industry manufacturers. Through all its work, ICER seeks to help create a future in which  collaborative efforts to move evidence into action provide the foundation for a more effective,  efficient, and just health care system. More information about ICER is available at   www.icer‐review.org      About CTAF    The California Technology Assessment Forum (CTAF) – a core program of  ICER – develops rigorous  evidence reports and provides a public venue in which the evidence on the effectiveness and value  of health care services can be discussed with the input of all stakeholders.  CTAF seeks to help  patients, clinicians, insurers, and policymakers interpret and use evidence to improve the quality  and value of health care.      The CTAF Panel is an independent committee of medical evidence experts from across California,  with a mix of practicing clinicians, methodologists, and leaders in patient engagement and  advocacy, all of whom meet strict conflict of interest guidelines, who are convened to evaluate  evidence and vote on the comparative clinical effectiveness and value of medical interventions.  More information about CTAF is available at www.ctaf.org     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  iii    Table of Contents    Abbreviations…………………………………………………………………………………………………………….……….….v  Executive Summary ......................................................................................................................  S1 E Introduction .................................................................................................................................... 1 1. Background ................................................................................................................................. 3 2. Clinical Guidelines ..................................................................................................................... 12 3. Coverage Policies ...................................................................................................................... 14 4. Previous Systematic Reviews and Technology Assessments .................................................... 18 5. Ongoing Studies ........................................................................................................................ 20 6. Evidence Review (Methods & Results) ..................................................................................... 26 7. Model of Clinical and Economic Outcomes of Treatment Strategies for Hepatitis C  .............. 54 . 8. Questions and Discussion ......................................................................................................... 87 References .................................................................................................................................... 98 APPENDIX .................................................................................................................................... 110                 ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  iv    Abbreviations used in this report    AEs:  Adverse events  AST/ALT:  aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase  BOC:  Boceprevir  CDC:  Centers for Disease Control and Prevention  CI:  Confidence interval  CMS:  Centers for Medicare & Medicaid Services  CTAF:  California Technology Assessment Forum  DARE:  Database of Abstracts of Reviews of Effects  DAA:  Direct‐acting antiviral agent  FDA:  US Food and Drug Administration  HCC:  Hepatocellular carcinoma  HCV:  Hepatitis C virus  HR:  Hazard ratio  IFN  Interferon   NR:  Not reported  NS:  Not significant  OR:  Odds ratio  P:  Pegylated interferon   PBO:  Placebo  PR:  Pegylated interferon plus ribavirin  Q8:  Taken every 8 hours  QALY:  Quality‐adjusted life year  R:  Ribavirin  RCT:  Randomized Controlled Trial  SMV:  Simeprevir  SOF:  Sofosbuvir  SVR:  Sustained virologic response  SVR12:  SVR at 12 weeks  TVR:  Telaprevir   US:  United States      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  v    Executive Summary  This assessment for the California Technology Assessment Forum (CTAF) evaluates the evidence on  the comparative clinical effectiveness and value of two drugs recently approved by the FDA for the  treatment of chronic hepatitis C: simeprevir and sofosbuvir.  Chronic hepatitis C is a common  infection that is a major cause of chronic liver disease, liver failure, and hepatocellular carcinoma,  and it is the leading indication for liver transplantation in the Western world.1  Prior to 2011, the  combination of pegylated interferon and ribavirin (PR) was the gold standard of therapy for the  treatment of chronic hepatitis C.  Approximately half of patients with genotype 1, the most  prevalent type of hepatitis C in the US, could expect with PR therapy to clear the virus from their  bloodstream entirely and maintain a sustained virologic response (SVR) 24 weeks after the end of  treatment.  PR therapy can be difficult, however, as both interferon and ribavirin can produce  bothersome side effects, and in some cases, dangerous levels of anemia, neutropenia, and/or  thrombocytopenia.2  The 2011 introduction of first generation direct‐acting antiviral (DAA) protease  inhibitors boceprevir (Victrelis®, Merck & Co.) and telaprevir (Incivek®, Vertex Pharmaceuticals, Inc.)  resulted in substantially improved SVR rates in many patients when used with PR regimens. This  improvement has come with new challenges, however, including significant additional side effects  and drug‐drug interactions as well as stringent dosing requirements and high pill burdens for  patients.3    Novel DAA agents have been developed with the potential for simplified dosing, fewer side effects  and drug‐drug interactions, and in some patients, the promise of interferon‐ and/or ribavirin‐free  treatment, particularly for genotypes 2 and 3 (the other common genotypes in the US). These new  agents include the recently‐approved second generation protease inhibitor simeprevir (Olysio®,  Janssen Products, LP) and polymerase inhibitor sofosbuvir (Sovaldi™, Gilead Sciences, Inc.), as well  as several other agents that are currently in late‐stage clinical trials. Uncertainties remain with  these new agents, however, as data on treatment‐related side effects and their performance in  particular patient populations are still emerging in the published literature. In addition, the costs of  treatment are likely to increase substantially, with the two new agents expected to cost  approximately $70,000 and $170,000 per course of therapy, depending on the duration of  therapy.4,5  Accordingly, the California Technology Assessment Forum has chosen to review the  evidence on the comparative clinical effectiveness and comparative value of new DAA agents for  chronic hepatitis C in relation to the existing standard of care in multiple patient populations.    This assessment will address the following questions:  1) among patients with genotype 1, are  treatment regimens incorporating simeprevir and sofosbuvir equivalent or superior to the previous  standard of care: pegylated interferon plus ribavirin and one of the first generation protease  inhibitors telaprevir or boceprevir; 2) among patients with genotypes 2 and 3, is the combination of  sofosbuvir and ribavirin equivalent or superior to the previous standard of care, pegylated  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES1    interferon plus ribavirin; and 3) among interferon‐ineligible or intolerant patients, is the  combination of sofosbuvir plus ribavirin or sofosbuvir plus simeprevir equivalent or superior to no  treatment. The purpose of this assessment is to help patients, providers, and payers address these  important questions and to support dialogue needed for successful action to improve the quality  and value of health care for patients with hepatitis C.       Methods    The lack of head‐to‐head trials makes it difficult to assess the relative efficacy of the different drug  regimens. In order to assess the relative efficacy of various treatment options, we performed a  network meta‐analysis, a form of indirect comparison that synthesizes direct and indirect evidence  in a network of clinical trials to compare multiple interventions for the same indication. Network  meta‐analysis allows for indirect comparisons between therapies as long as they have the same  type of control group (often placebo) in randomized trials.    To examine the potential clinical and economic impact of the introduction of sofosbuvir and  simeprevir in California, we also developed a cohort model that assessed these effects over time  horizons of one year, five years, and 20 years.  Our model examined outcomes in different  hypothetical cohorts of chronic hepatitis C patients organized by genotype, prior treatment status  (i.e., treatment‐naïve versus treatment‐experienced), and eligibility for interferon therapy. Within  each of these strata, outcomes and costs were assessed for a cohort of 1,000 hypothetical patients,  age 60 years. We focused on genotypes 1, 2, and 3, as these represent over 97% of the hepatitis C  population in the US.      Results    Genotype 1    Table ES1 on the next page summarizes the key benefits and harms for the treatment options for  genotype 1. Among treatment‐naïve patients, the first generation protease inhibitors increase the  SVR at 12 weeks (SVR12) from the 40% range with PR to the 70% range. However, a large number of  pills have to be taken about every 8 hours, and there are burdensome new side effects. These  include a marked increase in anemia, with nearly 50% of patients taking telaprevir requiring  erythropoietin stimulating agents for a median of 15 weeks during the course of treatment.  Also  common were nausea for both boceprevir and telaprevir, 20% more patients experiencing taste  disturbance for boceprevir, and 20% more patients experiencing generalized pruritus with  telaprevir. The drugs also have a large number of important drug interactions. Despite these  problems, triple therapy with one of the two first generation protease inhibitors and PR was  considered the standard of care for treatment of genotype 1 until the approval of simeprevir and  sofosbuvir.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES2    Table ES1. Summary of Benefits and Harms for Genotype 1 by Prior Treatment Status and  Interferon Eligibility.    Treatment Approach  SVR12  Treatment Interferon (weeks)  (Percent)  Burden  Adverse effects  ‐ineligible  Genotype 1    Treatment‐naïve     PR (48)  47  48 weeks with  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No weekly injections  45%), anemia (≤ 30%)  BOC(24) + PR(48)  73  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and dysguesia, drug interactions  TVR(12) + PR(48)  74  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and pruritus, drug interactions  SMV(12) + PR(24‐48)*  84  Add 1 pill to PR No increase in anemia  No SOF(12) + PR(12)  83  Add 1 pill to PR No increase in anemia  No Fewer weeks  SMV(12) + SOF(12)  No data   No P, maybe no  Not reported yet Maybe (Likely >90)  R      Treatment‐   No experienced  PR (48)  22  48 weeks with  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No weekly injections  45%), anemia (up to 30%)  BOC(24) + PR(48)  64  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and dysguesia, drug interactions  TVR(12) + PR(48)  70  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and pruritus, drug interactions  SMV(12) + PR(24‐48)*  70  Add 1 pill to PR No increase in anemia  No SOF(12) + PR(12)  No data  Add 1 pill to PR No increase in anemia  Maybe (FDA estimate 71)  Fewer weeks  SMV(12) + SOF(12)  90  No P, maybe no  Not reported yet Yes R  Abbreviations:  Q8 = taken every 8 hours; P = pegylated interferon; R = ribavirin  * Excluding patients with the Q80K mutation (approximately 10‐15% of genotype 1 patients)    Among patients without the Q80k polymorphism, simeprevir appears to significantly improve the  SVR12 compared with triple therapy.  Additional benefits of simeprevir are reductions in the  incidence of anemia and the pill burden for patients: simeprevir requires only one pill per day. It  should be noted, however, that there are no published data from head‐to‐head trials of simeprevir  and either of the first generation protease inhibitors, nor are there data on the impact of treatment  on important long term patient outcomes such as the incidence of cirrhosis, liver decompensation,  hepatocellular carcinoma, transplant, or death.  Adverse events (AEs) specifically associated with  simeprevir include pruritus, photosensitivity‐induced rashes, and hyperbilirubinemia, but these are  generally not severe and are easily managed.     Sofosbuvir plus PR also appears to cause less anemia and certainly represents a lower pill burden  than standard triple therapy. It also requires only 12 weeks of PR rather than the 24 to 48 weeks  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES3    with the first generation protease inhibitors.  Simeprevir plus PR in patients without the Q80K  polymorphism and sofosbuvir plus PR appear to have very similar SVR12 rates for genotype 1  patients who are treatment‐naïve or treatment‐experienced. Most of the data for sofosbuvir,  however, come from uncontrolled studies.  Because of the shorter course of PR, sofosbuvir + PR has  fewer severe/life‐threatening (grade 3 and 4) AEs and fewer patients discontinuing treatment due  to AEs, with no consistent pattern of an increase in AEs other than anemia (23% versus 14% for PR).  As with simeprevir, this combination cannot be used in patients who are interferon‐ineligible, and  there are no long‐term outcome data.    The preliminary data on simeprevir plus sofosbuvir (an off‐label use not indicated by the FDA) with  or without ribavirin come from uncontrolled trials and should be considered preliminary at this  point but are nonetheless encouraging.  The available data for treatment‐experienced patients  shows SVR12 rates averaging 90%; the SVR12 of treatment‐naïve patients should be even better.  This regimen is interferon‐free, so can be used in interferon‐ineligible patients. Since it is interferon‐ free (and perhaps ribavirin‐free), simeprevir plus sofosbuvir should have markedly lower adverse  event rates than regimens including PR.        Genotype 2    The story is more straightforward for genotype 2 (see Table ES2 on the next page). The combination  of sofosbuvir plus ribavirin is superior in clinical effectiveness to prior standard treatment options.  Among treatment‐naïve patients, there was a large increase in SVR12 seen in the randomized  FISSION trial and supported by the non‐randomized VALENCE trial. The SVR12 for treatment‐ experienced patients was 86% and 90% in the two uncontrolled studies, but it was high enough to  assume at least non‐inferiority to PR therapy. The sofosbuvir‐based regimen is interferon‐free,  which decreases grade 3 and 4 AEs, markedly decreases patients discontinuing therapy because of  AEs, and reduces interferon‐associated AEs such as fatigue, fever, myalgias, and headaches.  Sofosbuvir therapy does not come with an increase in the anemia seen with the first generation  protease inhibitors – in fact the incidence of anemia was lower in the sofosbuvir arms of the trials.  The treatment course is also half as long (12 versus 24 weeks). Since the sofosbuvir‐based regimen  is interferon‐free, the benefits should be even greater in those genotype 2 patients who are  treatment‐naïve but ineligible for interferon because of psychiatric or other co‐morbidities. In the  POSITRON trial, the SVR12 was 93% compared to 0% for treatment‐naïve patients and 76% versus  0% for treatment‐experienced patients.    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES4    Table ES2. Summary of Benefits and Harms for Genotype 2 by Prior Treatment Status and  Interferon Eligibility.    Treatment Approach  SVR12  Treatment Adverse effects  Interferon‐ (weeks)  (Percent)  Burden  ineligible  Genotype 2      Treatment‐naïve       PR (24)  78  24 weeks with  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No weekly injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(12) + R(12)  97  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes       Treatment‐experienced      PR (24)  No data  24 weeks with  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No weekly injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(12) + R(12)  88  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes Abbreviations:  P = pegylated interferon; R = ribavirin      Genotype 3    The story is more complex for genotype 3 (see Table ES3 on the next page). For interferon‐eligible  patients, the existing randomized trial data do not demonstrate the superiority of sofosbuvir + PR to  PR alone.  Among treatment‐naïve patients in the genotype 3 subgroup of the randomized phase 3  FISSION trial, 12 weeks of sofosbuvir plus ribavirin had a lower SVR12 than 24 weeks of PR (56%  versus 62%). The SVR12 of the same regimen in the genotype 3 subgroup of the POSITRON study  was similarly low at 61%.  Given the poor outcomes at 12 weeks, the uncontrolled VALENCE study  examined longer treatment courses, and the SVR consistently increased with increasing lengths of  therapy to 16 and 24 weeks (56% to 93%). Similarly, the VALENCE study also showed that the SVR  for treatment‐experienced patients increased from 12 weeks (30%) to 16 weeks (62%) to 24 weeks  (77%). These results should be confirmed in a second trial, but they formed the basis for the FDA  approved regimen of 24 weeks of sofosbuvir for patients with genotype 3. The FDA approval also  took into account that the sofosbuvir‐based regimen is interferon‐free, which decreases grade 3  and 4 AEs, markedly decreases patients discontinuing therapy because of AEs, and reduces  interferon‐associated AEs such as fatigue, fever, myalgias, and headaches. The treatment course is  the same length as PR but without the injections and side effects of interferon. Since the sofosbuvir‐ based regimen is interferon‐free, the benefits should be even greater in those genotype 3 patients  who are treatment‐naïve but ineligible for interferon because of psychiatric or other co‐morbidities.  In the POSITRON trial, the SVR12 was 61% compared to 0% for treatment‐naïve patients and 76%  versus 0% for treatment‐experienced patients.    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES5    Table ES3. Summary of Benefits and Harms for Genotype 3 by Prior Treatment Status and  Interferon Eligibility.    Treatment Approach  SVR12  Treatment Adverse effects  Interferon‐ (weeks)  (Percent)  Burden  ineligible  Genotype 3      Treatment‐naïve       PR (24)  62  24 weeks with  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No weekly injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(24) + R(24)  93  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes       Treatment‐experienced      PR (24)  No data  24 weeks with  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No weekly injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(24) + R(24)  77  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes Abbreviations:  P = pegylated interferon; R = ribavirin      Model Results Evaluating Clinical and Economic Outcomes of Hepatitis C  Treatment Scenarios    Consistent with the findings of our systematic review and network meta‐analysis, our model  demonstrates that therapeutic regimens containing simeprevir or sofosbuvir have the potential to  substantially increase the number of patients achieving SVR relative to previous therapeutic  options, and sofosbuvir also provides the first effective interferon‐free option for patients ineligible  or intolerant to interferon.     For many patient subpopulations, however, the benefits of sofosbuvir and simeprevir come at a  substantially increased cost. The costs for initial treatment regimens including sofosbuvir or  simeprevir are expected to range from a low of approximately $88,000 to a high exceeding  $175,000 per patient, depending on the drugs selected and the duration of initial treatment. Many  patients who are treated with an initial course and who fail to achieve a prolonged SVR would likely  be retreated, adding further to the estimated treatment costs over a one‐year time frame.     For many comparisons with the previous standard of care, we estimate that the incremental cost  required to achieve one additional SVR with newer treatment regimens is greater than $300,000.  While the “cost per additional SVR” is not a common measure of cost‐effectiveness in the literature,  the costs per SVR generated in this analysis are generally higher than those previously published for  telaprevir versus PR ($189,000),118 alternative regimens of PR versus standard PR therapy ($17,000‐ $24,000),119 and even highly active antiretroviral therapy in HIV patients ($1,000‐$79,000).120     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES6    The clinical advantages of newer treatment regimens would therefore come with a substantial  potential impact on health care budgets should a large number of patients be treated. As estimated  by our model, we anticipate the average increase in treatment costs to be approximately $70,000  per patient for the newer agents. For example, in an employer‐sponsored group health plan with 1  million enrollees, with an assumed underlying infection rate of 1.7%, there would be approximately  17,000 patients in this population infected with hepatitis C. If even 50% of this population comes  forward for treatment, the immediate one‐year budget impact for the plan would be estimated to  be nearly $600 million, or approximately $50 on a per member, per month basis. It would be  impossible for this magnitude of immediate increased spending to be accommodated within the  budgets established by current health care premium structures, provider risk‐sharing contracts, and  patient co‐payments.    Using an estimate that 50% of infected individuals in California would know of their infection and  would be considered for treatment, we estimate that replacing current care with simeprevir and  sofosbuvir‐based regimens would raise drug expenditures by $22 billion in a single year. We looked  for potential cost offsets to drug treatment resulting from downstream reductions in liver‐related  complications that would be expected with successful treatment of hepatitis C infection. For every  1,000 patients treated, our model estimated that switching from previous standard treatments to  the most effective new regimens in all patients would prevent 18 liver‐related events over five  years and 70 events over 20 years.  At a 5‐year time horizon, however, cost offsets would still be  estimated to represent less than 10‐20% of upfront treatment costs. Even at a 20‐year horizon, if all  patients infected with hepatitis C are treated with the new regimens, the cost offset will only cover  approximately three‐quarters of initial drug costs.     The budget impact and cost offset figures change substantially under our second treatment  scenario in which only patients with advanced liver fibrosis are started on the new treatment  regimens, with other patients treated with existing pre‐DAA regimens. Treating this smaller group  of patients is estimated to result in an increase in initial drug expenditures of $7 billion in the first  year for the population of California, one‐third of the extra amount needed to treat all infected  patients. Costs saved by reducing liver‐related complications in this subgroup would total only 17%  of added drug costs at five years, but at 20 years, estimated cost offsets would produce a net  savings to the statewide health care system of approximately $1 billion.    We must emphasize several important limitations of our budget impact analyses. First, while there  were sufficient data to perform a network meta‐analysis for patients with genotype 1 infection,  estimates could not be generated for all stratifications of interest for the model, and we could not  even attempt quantitative synthesis for patients with genotypes 2 or 3. We therefore often had to  resort to basing the input to the model on point estimates from individual studies, which in some  cases involved small numbers of patients. Our results are therefore quite sensitive to the estimates  of drug effectiveness and should be viewed with caution.   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES7    In addition, as described previously, we modeled only the immediate clinical effects of treatment as  well as the potential downstream benefits of preventing liver‐related complications. While we  presented pooled rates of discontinuation due to adverse events from available clinical trial data,  we assumed equally across all drug regimens that all patients completed their course of therapy  and were fully compliant while doing so. This assumption likely does not adequately reflect the  benefits of better adherence to newer regimens with shortened courses of interferon or no  interferon at all.    For the 20‐year time horizon analyses of clinical and economic outcomes, we did not try to include  estimates of the impact of competing risks of morbidity and mortality for patients as they neared 80  years of age.  If we had attempted to model these competing risks, the estimates of liver‐related  complications and resulting potential cost offsets would have been lower, serving to make the  budget impact of newer regimens even more unfavorable.    We estimated the costs of medication using published wholesale acquisition costs or average  wholesale prices.112  Of note, however, telaprevir costs have increased substantially over the past  1.5 years, even as its use has declined to near zero.97  We chose to model telaprevir costs using  estimates from the time period in which it was considered the previous standard of care for triple  therapy ($4,920 per week) rather than using a more current, and what we believe to be artificially‐ inflated, price.      Finally, our analyses did not consider other possible benefits to patients from greater treatment  success, such as improved quality of life and reduced absenteeism from work or school. Full analysis  of all potential outcomes and costs of these new treatment options will only be possible through  additional data collection and/or the development of complex simulation models that approximate  the natural history of hepatitis C and its treatment.       CTAF Public Meeting – Voting Results and Policy Issues  During a March 10, 2014 public meeting, the CTAF Panel deliberated and voted on key questions  related to the  comparative clinical effectiveness and comparative value of new treatments for  hepatitis C.  The key questions addressed the most  important issues in applying the evidence to  support clinical practice and medical policy decisions. Following its deliberation on the evidence  and subsequent voting, the CTAF Panel engaged in a moderated discussion with a Policy  Roundtable composed of clinical experts, a patient advocate, payer representatives, and a  representative from a manufacturer of one of the new agents.  This discussion was distilled into  nine specific recommendations that are described on pages 92‐97 of this report.  Among the key  themes are:   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES8    1) Even though the CTAF panel voted that the new drugs are likely superior in terms of clinical  effectiveness for most patients and offer clinical benefits beyond current treatments,  serious limitations in the evidence base remain. Further evidence is needed to more fully  evaluate the comparative clinical effectiveness and value of these new treatments.  2) A majority of the CTAF Panel rated the new treatments as “low value” compared with older  drugs due to the magnitude of the potential impact on health care budgets of treating large  numbers of patients with these high‐priced drug regimens. Because the financial impact of  using these new drugs to treat all eligible patients with hepatitis C is untenable, policy  makers should seek avenues to achieve reductions in the effective price of these  medications.    3) Panel members and outside experts nearly all agreed that for both clinical and cost reasons,  not every patient with hepatitis C needs to be immediately treated with the new drugs.  Informed, shared decision‐making about the timing of treatment should be encouraged.  Given the circumstances, it is reasonable to consider prioritizing treatment with the new  drugs for patients who need urgent treatment and have some evidence of liver fibrosis but  do not have advanced liver disease.  4) Additional policy measures to increase the likelihood of clinical benefit from treatment  while reducing the financial impact should be considered.  Payers seeking to achieve these  goals should consider use of prior authorization criteria that a) require patient commitment,  b) utilize “futility rules” that define when a lack of early response should lead to  discontinuation of treatment, and c) require that the new drugs be prescribed by specialists  with experience treating patients with hepatitis C.         ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page ES9    Introduction                                                                  This assessment for the California Technology Assessment Forum (CTAF) evaluates the evidence on  the comparative clinical effectiveness and value of two drugs recently approved by the FDA for the  treatment of chronic hepatitis C: simeprevir and sofosbuvir.    Chronic hepatitis C is a common infection that is a major cause of chronic liver disease, liver failure,  and hepatocellular carcinoma (HCC), and it is the leading indication for liver transplantation in the  Western world.1 Prior to 2011, the combination of pegylated interferon and ribavirin (PR) was the  gold standard of therapy for the treatment of chronic hepatitis C. Approximately half of patients  with genotype 1, the most prevalent type of hepatitis C in the US, could expect with PR therapy to  clear the virus from their bloodstream entirely and maintain a sustained virologic response (SVR) 24  weeks after the end of treatment.  PR therapy can be difficult, however, as both interferon and  ribavirin can produce bothersome side effects, and in some cases, dangerous levels of anemia,  neutropenia, and/or thrombocytopenia.2 The 2011 introduction of first generation direct‐acting  antiviral (DAA) protease inhibitors boceprevir (Victrelis®, Merck & Co.) and telaprevir (Incivek®,  Vertex Pharmaceuticals, Inc.) resulted in substantially improved SVR rates in many patients when  used with PR regimens. This improvement has come with new challenges, however, including  significant additional side effects and drug‐drug interactions as well as stringent dosing  requirements and high pill burdens for patients.3    Novel DAA agents have been developed with the potential for simplified dosing, fewer side effects  and drug‐drug interactions, and in some patients, the promise of interferon‐ and/or ribavirin‐free  treatment, particularly for genotypes 2 and 3 (the other common genotypes in the US). These new  agents include the recently‐approved second generation protease inhibitor simeprevir (Olysio®,  Janssen Products, LP) and polymerase inhibitor sofosbuvir (Sovaldi™, Gilead Sciences, Inc.), as well  as several other agents that are currently in late‐stage clinical trials. Uncertainties remain with  these new agents, however, as data on treatment‐related side effects and their performance in  particular patient populations are still emerging in the published literature. In addition, the costs of  treatment are likely to increase substantially, with the two new agents expected to cost  approximately $70,000 and $170,000 per course of therapy, depending on the duration of  therapy.4,5  Accordingly, the California Technology Assessment Forum has chosen to review the  evidence on the comparative clinical effectiveness and comparative value of new DAA agents for  chronic hepatitis C in relation to the existing standard of care in multiple patient populations.    This assessment will address the following questions:  1) among patients with genotype 1, are  treatment regimens incorporating simeprevir and sofosbuvir equivalent or superior to the previous  standard of care, pegylated interferon plus ribavirin and one of the first generation protease  inhibitors telaprevir or boceprevir; 2) among patients with genotypes 2 and 3, is the combination of  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 1    sofosbuvir and ribavirin equivalent or superior to the previous standard of care, pegylated  interferon plus ribavirin; and 3) among interferon‐ineligible or intolerant patients, is the  combination of sofosbuvir plus ribavirin or sofosbuvir plus simeprevir equivalent or superior to no  treatment. The purpose of this assessment is to help patients, providers, and payers address these  important questions and to support dialogue needed for successful action to improve the quality  and value of health care for patients with hepatitis C.       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 2    1. Background                                                                   1.1 Hepatitis C    The worldwide prevalence of hepatitis C infection is estimated to be between 120 and 170 million.6  Estimates for the prevalence of hepatitis C in the United States range from 3.0 to 5.2 million  people.7‐10 It is the leading cause of liver failure requiring liver transplant.11    There are six major genotypes of hepatitis C.12 The most common genotype in the United States in  genotype 1 (70‐75%), followed by genotype 2 (13‐17%) and genotype 3 (8‐12%).13‐18 Genotypes 4 to  6 are uncommon in the United States (1% or less) and will not be considered further in this review.  Knowledge of the viral genotype is important because response to therapy varies by genotype.    The acute phase of hepatitis C infection is asymptomatic for most patients. The Centers for Disease  Control and Prevention (CDC) estimates that among 100 people infected with hepatitis C, only 20 to  30 will develop symptoms (see Table 1 below).121  The symptoms are primarily fatigue, decreased  appetite, nausea, and jaundice. Of 100 people infected with hepatitis C, 70 to 80 will not have any  symptoms, and 75 to 85 will remain chronically infected with hepatitis C. 19‐21 Between 60 and 70 of  these individuals will develop chronic liver disease, and 5 to 20 will develop cirrhosis over 20  years.22,23 Evaluation of death certificates and modeling studies suggest that these statistics may  underestimate the morbidity and mortality from HCV infection.122‐124     Table 1. Natural History of Hepatitis C Infection.    Condition  Number of individuals Infection with hepatitis C  100  Develop symptoms  20‐30 Remain asymptomatic  70‐80 Develop chronic infection  75‐85 Develop chronic liver disease  60‐70 Develop cirrhosis over 20‐30 years  5‐20 Die from cirrhosis or liver cancer  1‐5   The development of chronic hepatitis is partly dependent on an individual’s genetics. Variants in  interleukin 28 (IL28) predict clearance of the virus. Approximately half of patients with the IL28 CC  variant spontaneously clear the virus while only 16 to 20% of those with the IL28 TT variant clear  the virus.24‐26 This will be important to consider in treatment trials as patients carrying the IL28B CC  virus are more likely to respond to treatment with interferon.27,28    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 3    The majority of patients with chronic hepatitis C infections are asymptomatic and unaware of their  infections unless they have been screened. It is estimated that approximately half of patients  infected with hepatitis C in the United States are unaware of their infection and that less than 15%  have received treatment.9,29,30  The majority of Americans infected with the hepatitis C virus or HCV  (~76%) were born between the years of 1945 and 1965.30 Both the CDC and the US Preventive  Services Task Force (USPSTF) now recommend hepatitis C screening for all Americans born during  that time frame.31,32    Chronic hepatitis C is a slowly progressive disease. Between 20 and 30% of patients develop  cirrhosis over 20 to 30 years of infection.22,23  The median time from infection to cirrhosis is  estimated to be about 40 years, which means that approximately half of patients infected 40 years  ago will have developed cirrhosis. Once bridging fibrosis or cirrhosis develops, patients with chronic  HCV infection are at risk for the development of hepatocellular carcinoma. Factors associated with  progression to cirrhosis include male sex, alcohol intake, elevated aspartate aminotransferase/  alanine aminotransferase (AST/ALT) ratio, elevated total bilirubin, low albumin, low platelets, and  higher fibrosis scores.22,23,33‐36      1.2 Definitions     Cirrhosis: progressive scarring of liver tissue that may affect performance of chronic  hepatitis C treatment. Cirrhosis is typically biopsy‐proven in clinical trials of chronic  hepatitis C therapies.   Decompensated cirrhosis: the presence of cirrhosis plus one or more complications  including esophageal varices, ascites, hepatic encephalopathy, spontaneous bacterial  peritonitis, hepatorenal syndrome, or hepatocellular carcinoma.   Genotype:  a classification of hepatitis C based on genetic material in the RNA strands of  the virus. There are 6 main genotypes, which are further divided into subtypes in some  cases.   Interferon‐ineligible:  patients in whom interferon therapy is contraindicated due to  such conditions as anemia, alcohol abuse, advanced or decompensated cirrhosis, or  severe psychiatric disorder.   Interferon‐intolerant:  patients who discontinue interferon therapy prematurely due to  side effects.   Sustained virologic response (SVR):  absence of detectable HCV RNA, measured 12‐24  weeks following the completion of treatment.   Relapse: recurrence of detectable viral RNA at some point after achieving an  undetectable HCV viral load during treatment.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 4     Null response: no reduction of at least 1 log10 in HCV RNA during prior treatment.   Partial response: greater than a 1 log10 reduction in HCV RNA during prior treatment,  but never achieving undetectable viral RNA.   Treatment‐naïve:  not previously treated for chronic hepatitis C infection.   Treatment‐experienced:  one or more previous attempts at treatment of chronic  hepatitis C infection. This group may contain a mix of patients who relapsed, those with  a partial response, and those with a null response to prior treatment.    The METAVIR score is a standardized measure of fibrosis and inflammation seen on a liver biopsy.  The fibrosis score ranges from 0 to 4, and the inflammation activity score is measured from 0 to 3.    Fibrosis score:   F0 = no fibrosis   F1 = portal fibrosis without septa   F2 = portal fibrosis with few septa   F3 = numerous septa without cirrhosis   F4 = cirrhosis    Activity score:   A0 = no activity   A1 = mild activity   A2 = moderate activity   A3 = severe activity    The fibrosis score is particularly useful because patients with higher fibrosis scores are more likely  to progress to cirrhosis and HCC and may warrant earlier treatment.    The Ishak scale is a second commonly reported histologic grading system for liver fibrosis that  ranges from 0 to 6.    Ishak Scale  1 = no fibrosis (normal)  2 = fibrous expansion of some portal areas ± short fibrous septa  3 = fibrous expansion of most portal areas ± short fibrous septa  4 = fibrous expansion of portal areas with marked bridging (portal to portal, portal to central)  5 = marked bridging with occasional nodules (incomplete cirrhosis)  6 = cirrhosis      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 5    A rough approximation of how the two scoring systems compare is as follows:      Ishak  METAVIR    0  0    1,2  1    3  2    4,5  3    6  4      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 6    1.3 Treatment of Chronic Hepatitis C Infection    The primary goal of HCV treatment is the prevention of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The  combination of pegylated interferon plus ribavirin (commonly referred to as “PR”) has been the  backbone of treatment for patients infected with HCV. Treatment is guided by genotype. Patients  infected with genotype 1 tend to have a poor response to PR. As noted earlier, the first generation  direct‐acting antiviral agents (DAAs) – the protease inhibitors boceprevir and telaprevir – were  approved for treatment of genotype 1 in 2011. The cure rate with triple therapy (a DAA plus PR) is  approximately double the cure rate of the combination of interferon and ribavirin alone. New DAAs  have been developed that are effective for multiple genotypes and offer the promise of interferon‐ free therapy. Because the natural history for the development of cirrhosis and HCC is long,  treatment success is usually measured by the maintenance of a sustained virologic response (SVR),  defined as undetectable serum HCV RNA for at least 24 weeks (SVR24) after the completion of  treatment. In recent trials, the FDA has allowed the SVR 12 weeks after the completion of  treatment (SVR12) to be the primary outcome.    SVR is a reasonable, but imperfect measure of cure, and it varies somewhat based on when it is  measured. For example, the recent PILLAR trial,37 a phase 2B trial of simeprevir, reported the  number of participants who had undetectable RNA at the end of treatment and at 12, 24, and 72  weeks after treatment. The number of patients with undetectable HCV RNA declined from 336 at  the end of treatment to 303 (12 weeks), 300 (24 weeks) and 293 (72 weeks), respectively. Thus  SVR12 was a reasonably stable representation of SVR24 (only 3/303 or about 1% relapsed between  those two time points). However, relapses did continue over time, with an additional 7/300 (2.3%)  relapsing between 24 and 72 weeks of follow‐up. In a meta‐analysis of long‐term outcomes, the  percent of patients with long‐term cure following SVR24 ranged from 98% to 100%.38    A number of factors have been identified that predict a poor response to treatment. Patients with  genotype 1 have a lower SVR24 than patients with the other genotypes. Among patients infected  with genotype 1, the subtype 1a has a lower response rate than subtype 1b. Patients with the IL28B  CC genotype respond better than patients with the CT or TT genotype. Other poor prognostic  factors include a higher HCV RNA viral load, higher levels of fibrosis of the liver, older age, black  race, obesity, and metabolic syndrome. Among patients who have been treated in the past, those  who had a relapse after SVR respond better to new treatment than those with only a partial  response to initial therapy, and patients with an initial null response to therapy are the least likely  to respond to new treatment.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 7    Treatment of Genotype 1    Pegylated interferon plus ribavirin    Pegylated interferon plus ribavirin (PR) was the primary treatment of HCV for more than 10 years.  In clinical trials, the SVR24 for patients with genotype 1 treated with PR ranged from 40% to 50%,  but it was about 20% lower in real‐world studies in part because of the poor tolerability of PR  therapy and because of the special nature of patients willing to participate in clinical trials.39‐41  Interferon requires a weekly injection and commonly causes fatigue (50% to 60%), headache (50%  to 60%), myalgias (40% to 55%), and fever (40% to 45%).42  Other common side effects of PR include  anemia (hemoglobin < 10 g/dL) in up to 30% of patients, generalized pruritis (25% to 30%), and  psychiatric symptoms such as depression (up to 25%), insomnia, and anxiety (15% to 25%).42  Ribavirin may cause birth defects, so women of child‐bearing age must be on birth control during  treatment.    For genotype 1, patients are treated for 48 weeks with once weekly subcutaneous injections of  pegylated interferon and twice daily oral ribavirin taken with food. Routine monitoring is performed  with dose reductions recommended for neutropenia, thrombocytopenia, anemia, depression, and  worsening renal function.    Boceprevir and Telaprevir    The first generation protease inhibitors boceprevir and telaprevir were the first two DAAs approved  by the FDA. Since their approval in 2011, the standard of care for the treatment of genotype 1 has  been PR in combination with either boceprevir or telaprevir.43‐45 Among treatment‐naïve patients,  PR plus boceprevir or telaprevir has a SVR24 between 70% and 75%. Patients with the IL28B CC  genotype respond well to interferon. In this group, the response to PR plus either boceprevir or  telaprevir is between 80% and 90%.    The length of treatment is guided by the patient’s liver histology, response to prior treatment, and  the change in viral load during the first weeks of treatment. The treatment algorithm for boceprevir  starts with four weeks of PR. Among treatment‐naïve patients, this is followed by 24 weeks of PR  plus boceprevir with no additional treatment if the patient has an undetectable HCV RNA during  weeks 8 to 24 (so‐called response guided therapy). Those with detectable RNA at week 8 receive an  additional 8 weeks of PR + boceprevir (32 weeks total) followed by an additional 12 weeks of PR  alone. Among treatment‐experienced patients, the four weeks of PR is followed by 32 weeks of PR  plus boceprevir with no additional treatment if the patient has an undetectable HCV RNA during  weeks 8 to 24. Treatment‐experienced patients with detectable RNA at week 8 receive 32 weeks of  PR plus boceprevir and then an additional 12 weeks of PR alone. For both treatment‐naïve and  experienced patients, if the HCV RNA level is ≥ 100 IU per ml at week 12 or detectable at week 24,  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 8    treatment is stopped. Patients with cirrhosis, a prior null response, or less than a one log decrease  in HCV RNA during the 4 week PR run in  (i.e., a period of therapy with PR before initiating  boceprevir) should also be considered for 48 weeks of treatment.    The treatment algorithm for telaprevir is somewhat simpler. Everyone starts with 12 weeks of PR  plus telaprevir. Patients who are treatment‐naïve or relapsed following prior SVR receive an  additional 12 weeks of PR. Those who have HCV RNA > 1000 IU per ml at week 4 or 12 should stop  therapy at that time. Prior partial responders and null responders and those who are treatment‐ naïve but who have detectable HCV RNA at weeks 4 and / or 12 receive an additional 36 weeks of  PR. All patients with cirrhosis should be considered for an additional 36 weeks of PR therapy rather  than 12 weeks, even if their HCV RNA level is less than 25 IU per ml.    Challenges with boceprevir and telaprevir therapy    The marked improvement in SVR24 with the addition of boceprevir or telaprevir to PR comes with  significant practical and clinical trade‐offs. Patients must take either 6 or 12 pills per day spaced  every 7 to 9 hours, and the pills must be taken with at least 20 grams of fat. Both medications  increase the risk for severe anemia that is already common with PR treatment (increased from 30%  with PR to 50% with either boceprevir or telaprevir).42 Boceprevir causes a bitter or metallic taste  (40% versus 20% with PR), and telaprevir causes rashes and pruritus (20% more than PR alone).42  The combination of PR plus boceprevir or telaprevir is associated with serious adverse event rates  between approximately 40% and 50%.42,46,47 Neither can be used as monotherapy because  resistance develops quickly.48,49 Finally, boceprevir and telaprevir are strong inhibitors of the  cytochrome P450 (CYP) 3A4 enzyme, leading to many potential drug interactions with statins,  benzodiazepines, colchicine, St. John’s wort, anticonvulsants, sulfonylureas, and some reverse  transcriptase inhibitors.      Treatment of Genotypes 2 and 3    Pegylated interferon plus ribavirin    Neither boceprevir nor telaprevir is approved for treatment of genotypes 2 and 3 and therefore the  standard of care for these patients has been 24 weeks of PR. The duration of treatment is half that  for genotype 1, but the response rate is significantly higher. The SVR24 of patients with genotypes 2  or 3 in clinical trials ranged from 75% to 85%, although the real world experience is again somewhat  lower.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 9    Newly‐Approved Treatment Regimens    Boceprevir and telaprevir were the first two DAAs approved by the FDA. Since then, more than 30  additional DAAs have entered clinical trials. The new drugs attack different targets in the HCV life  cycle and include NS3/4A protease inhibitors, nucleoside and nucleotide polymerase inhibitors,  non‐nucleoside polymerase inhibitors, NS5A inhibitors, and cyclophilin inhibitors.    The goals of the new therapies include simpler dosing regimens (fewer pills, shorter duration),  fewer side effects, fewer drug interactions, and higher cure rates. Two new DAAs were approved in  late 2013: simeprevir and sofosbuvir. At least two additional DAAs, faldaprevir and daclatasvir, are  likely to be approved in 2014.50 Many physicians are monitoring patients with chronic HCV  infections but not treating them while waiting for new medical therapies (sometimes referred to as  warehousing).  Physicians expect that these new therapies will provide high cure rates without the  severe side effects of current therapies, which require the use of interferon.     Simeprevir is a NS3/4A protease inhibitor that was approved by the FDA for the treatment of HCV  genotype 1 in November 2013. It is considered a second‐generation protease inhibitor (boceprevir  and telaprevir were first generation protease inhibitors). A major improvement of simeprevir  compared with earlier protease inhibitors is the dosing schedule. It may be taken once a day rather  than six to twelve pills divided into doses taken every eight hours. A second major improvement is  that it does not appear to increase the risk for anemia, which has been a major problem with the  first generation protease inhibitors. Simeprevir must be used in combination with PR because viral  resistance develops rapidly with monotherapy. Significant new adverse reactions associated with  simeprevir include photosensitivity reactions, some of which have required hospitalization, and  pruritus. The FDA indication for simeprevir is for genotype 1 only: simeprevir 150 mg once daily  with PR for 12 weeks followed by an additional 12 weeks of PR for treatment‐naïve patients and  patients who relapsed or by an additional 36 weeks of PR for prior partial and null responders (see  Table 2 below).    Table 2. FDA Indications for Simeprevir and Sofosbuvir.    Drug  Genotype  Treatment Simeprevir  1   150 mg daily with PR x 12 weeks plus PR for an additional 12  to 36 weeks  Sofosbuvir  1, 4   400 mg daily with PR x 12 weeks   Alternate if interferon (IFN)‐ineligible: 400 mg daily with R x  24 weeks  Sofosbuvir  2   400 mg daily with R x 12 weeks  Sofosbuvir  3   400 mg daily with R x 24 weeks  Sofosbuvir  HIV co‐infected   Same as above based on genotype  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 10    Sofosbuvir is the first drug in the class of HCV NS5B nucleotide analog polymerase inhibitors to be  approved. Sofosbuvir is the third approved drug given breakthrough designation by the FDA. The  goal of the breakthrough therapy program is to speed up the development and review of drugs that  have substantial benefits over available therapy for serious or life‐threatening conditions. The FDA  requires substantially less evidence to support the approval of drugs with breakthrough  designation. Like the other DAAs, sofosbuvir should not be prescribed as monotherapy. It has been  studied in combination with PR, with ribavirin alone, with simeprevir, and in combination with other  DAAs that have not yet received FDA approval. Like simeprevir, sofosbuvir only needs to be taken  once daily. Unlike simeprevir, sofosbuvir is also approved to treat genotypes 2, 3, and 4 in addition  to genotype 1 (see Table 2 on previous page). The details of therapy are guided by genotype, prior  treatment status, interferon eligibility, and liver histology. The FDA indication for patients with  genotype 1 is sofosbuvir 400 mg daily with PR for 12 weeks; patients who are interferon‐ineligible  may consider sofosbuvir 400 mg plus R alone for 24 weeks. The FDA indication for patients with  genotype 2 is sofosbuvir 400 mg daily with R for 12 weeks. The FDA indication for patients with  genotype 3 is sofosbuvir 400 mg daily with R for 24 weeks. For patients who are HIV co‐infected,  the treatment varies by genotype but is the same as for patients who are not HIV co‐infected.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 11    2. Clinical Guidelines                                                    The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) / Infectious Diseases Society of  America (IDSA) / International Antiviral Society – USA (IAS USA)  http://www.hcvguidelines.org    On January 29, 2014, the AASLD, IDSA, and IAS‐USA took the unusual step of jointly creating and  updating an online guideline for the treatment of chronic hepatitis C because of the rapidly evolving  treatment environment: the FDA is expected to approve an array of new drugs over the next few  years. For genotype 1, they recommend sofosbuvir plus PR or sofosbuvir plus simeprevir (in  interferon‐intolerant patients). They recommend simeprevir + PR as an alternative therapy for  patients with genotype 1 without the Q80K polymorphism. For genotypes 2 and 3, they recommend  sofosbuvir plus ribavirin.    The Department of Veterans Affairs (VA)  http://www.hepatitis.va.gov/provider/guidelines/2012HCV    The 2012 VA guidelines recommend PR plus either boceprevir or telaprevir for treating genotype 1  infections and PR alone for treating genotype 2 and 3 infections. An updated version of these  guidelines following FDA approval of simeprevir and sofosbuvir is expected in Spring 2014.    National Institute for Health and Care Excellence (NICE)  http://cks.nice.org.uk/hepatitis‐c     Current treatment guidelines at NICE recommend treatment with PR as the initial therapy for all  genotypes but were last revised in March 2010. NICE is currently reviewing the new DAA drugs.    European Association for the Study of the Liver (EASL)  http://www.easl.eu/2013HCVguideline    In December 2013, EASL updated its HCV treatment guidelines. They recommend that treatment  should not be deferred for patients with significant fibrosis (METAVIR F3 or F4). They recommend  PR plus either boceprevir or telaprevir for treating genotype 1 infections and PR alone for treating  genotype 2 and 3 infections.            ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 12    The Canadian Association for the Study of the Liver (CASL)  http://www.hepatology.ca    Current CASL recommendations (from June 2012) are to use PR plus either boceprevir or telaprevir  for treating genotype 1 infections and PR alone for treating genotype 2 and 3 infections. No  recommendations including the new DAA therapies have been made to date.    The Japan Society of Hepatology (JSH)  http://JSH2014HCVguidelines    In January 2014, the JSH updated their guidelines for the management of genotype 1. They  recommend simeprevir plus PR as the primary therapy for most patients with telaprevir plus PR as  an alternative. They do not comment on sofosbuvir as it is not approved for use in Japan.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 13    3. Coverage Policies                                                     Coverage policies of a variety of public and private payers for simeprevir and sofosbuvir were  reviewed in February 2014 and are described below.      3.1  Simeprevir    Medicare & Medicaid    No publicly‐available coverage policies, prior authorization protocols, or formulary designations for  simeprevir were available from the Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) or Medi‐Cal,  California’s Medicaid agency.    Regional Private Payers    HealthNet  https://www.healthnet.com/static/general/unprotected/html/national/pa_guidelines/olysio_natl.h tml    HealthNet has published an interim prior authorization protocol that provides coverage for  simeprevir + PR for chronic hepatitis C patients with genotype 1 but without the Q80K  polymorphism. Coverage is not authorized for monotherapy with simeprevir, in patients who have  failed prior treatment with any protease inhibitor (including simeprevir), or in patients with any  known contraindication to interferon (e.g., decompensated liver disease, uncontrolled autoimmune  hepatitis).    National Private Payers/Pharmacy Benefit Managers     Aetna    http://www.aetna.com/products/rxnonmedicare/data/2014/GI/hepatitis_c.html     Coverage is limited to patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 with compensated liver  disease who receive concurrent therapy with PR. Use of simeprevir is not covered in combination  with any other protease inhibitor therapy (including sofosbuvir), in genotype 1 patients with the  Q80K polymorphism, or in those who have failed previous therapy with protease inhibitors.         ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 14    Anthem/Express Scripts  http://www.anthem.com/provider/noapplication/f0/s0/t0/pw_e210962.pdf?na=pharminfo    Simeprevir + PR is covered in adult genotype 1 patients with chronic hepatitis C and compensated  liver disease who are negative for the Q80K polymorphism.     CVS‐Caremark  http://www.caremark.com/portal/asset/FEP_Criteria_Olysio.pdf    CVS‐Caremark has published prior authorization criteria stating that simeprevir + PR is approved for  use in patients with genotype 1 chronic hepatitis C who have compensated liver disease, have not  been previously treated with any protease inhibitor, have not had a liver transplant, and do not  expect to reduce or interrupt simeprevir dosing. Monotherapy with simeprevir is not approved.    Humana  http://apps.humana.com/tad/tad_new/Search.aspx?criteria=simeprevir&searchtype=freetext&poli cyType=both       Humana limits coverage to adult patients who have a diagnosis of genotype 1 hepatitis C with  evidence of compensated liver disease and concurrent therapy with PR. Simeprevir is not covered in  combination with other protease inhibitors or sofosbuvir, in combination with medications that are  either potent CYP3A4/5 inducers or CYP3A4/5 inhibitors, in patients with the Q80K polymorphism,  or in those who have previously received a treatment with a protease inhibitor.       3.2  Sofosbuvir    Medicare & Medicaid    No publicly‐available coverage policies, prior authorization protocols, or formulary designations for  sofosbuvir were available from CMS or Medi‐Cal, California’s Medicaid agency.                  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 15    Regional Private Payers    HealthNet  https://www.healthnet.com/static/general/unprotected/html/national/pa_guidelines/sovaldi_natl. html     HealthNet has published an interim prior authorization protocol that ties coverage for sofosbuvir to  the FDA‐approved indications and therapy durations. Monotherapy with sofosbuvir (i.e., without  ribavirin) is not covered.  National Private Payers/Pharmacy Benefit Managers     Aetna:  http://www.aetna.com/products/rxnonmedicare/data/2014/GI/hepatitis_c.html     Aetna provides coverage for sofosbuvir + PR in patients with genotypes 1 or 4, and coverage for  sofosbuvir + R in genotypes 2 and 3. Additionally, sofosbuvir + R may be used in genotype 1 patients  who are ineligible for interferon, defined by Aetna as including: recent suicide attempt, severe  depression, or previous interferon‐related adverse events. Combination therapy with simeprevir is  not covered.    Anthem/Express Scripts  http://www.anthem.com/provider/noapplication/f0/s0/t0/pw_e210963.pdf?na=pharminfo     Sofosbuvir is generally covered in adult patients with chronic hepatitis C who have evidence of  compensated liver disease (including cirrhosis). Coverage is tied to FDA‐approved indications and  therapy durations. Sofosbuvir + R may be used in genotype 1 patients who are ineligible for  interferon, defined by Anthem as including: autoimmune hepatitis, Child‐Pugh liver function score  >6, or known hypersensitivity to interferon.     CVS‐Caremark  http://www.caremark.com/portal/asset/FEP_Criteria_Sovaldi.pdf    CVS‐Caremark has published prior authorization criteria stating that sofosbuvir + PR (genotypes 1  and 4) or sofosbuvir + R (genotypes 2 and 3 as well as genotype 1 patients ineligible for interferon)  must be used only in adults with chronic hepatitis C who do not have renal impairment,  decompensated cirrhosis, liver cancer awaiting transplant, or significant or unstable cardiac disease.  Sofosbuvir monotherapy is not allowed in any situation. The occurrence of liver transplant is a  trigger for discontinuation of sofosbuvir.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 16    Humana:   http://apps.humana.com/tad/tad_new/Search.aspx?criteria=sofosbuvir&searchtype=freetext&poli cyType=both     Humana limits coverage of sofosbuvir to adult patients who have a diagnosis of chronic hepatitis C  with evidence of compensated liver disease. Additionally, coverage for genotype 1 patients is  limited to those who have failed to achieve SVR with a prior regimen containing a protease inhibitor  or who have documented contraindications to interferon therapy (e.g., hypersensitivity to  interferon, hepatic decompensation, hemiglobinopathies). Coverage for genotypes 2, 3, and 4 is not  restricted other than based on the general criteria above and FDA‐approved treatment regimens.  Use of sofosbuvir as monotherapy or in combination with any other protease inhibitor (including  simeprevir) is not considered medically necessary and is not covered.    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 17    4. Previous Systematic Reviews and Technology  Assessments                                                                    We were unable to identify any technology assessments of the new DAAs. Four systematic reviews  used network meta‐analysis to evaluate the efficacy of boceprevir and telaprevir because there are  no head‐to‐head comparisons of treatment regimens including the two drugs. There were no  systematic reviews evaluating simeprevir or sofosbuvir.      4.1 Formal Health Technology Assessments    No formal health technology assessments were identified. However, the Canadian Agency for Drugs  and Technologies in Health (CADTH) is currently undertaking a review of new DAA agents (among  patients with genotype 1 chronic hepatitis C only), and NICE is undertaking individual technology  assessments of sofosbuvir and simeprevir according to their labeled indications in Europe (i.e., all  genotypes for sofosbuvir, genotypes 1 and 4 for simeprevir).      4.2 Systematic Reviews     Cure 2012  Cure S, Diels J, Gavart S, Bianic F, Jones E. Efficacy of telaprevir and boceprevir in treatment‐naïve   and treatment‐experienced genotype 1 chronic hepatitis C patients: an indirect comparison using  Bayesian network meta‐analysis. Current medical research and opinion. Nov 2012;28(11):1841‐ 1856.    This systematic review and Bayesian network meta‐analysis of 11 studies found that both  boceprevir and telaprevir combined with PR were better than PR alone in treatment‐naïve and  treatment‐experienced  patients. The authors highlighted a trend towards better outcomes with  telaprevir.    Cooper 2013  Cooper C, Lester R, Thorlund K, et al. Direct‐acting antiviral therapies for hepatitis C genotype 1  infection: a multiple treatment comparison meta‐analysis. QJM : monthly journal of the Association  of Physicians. Feb 2013;106(2):153‐163.    This systematic review and Bayesian network meta‐analysis of 11 studies found that both  boceprevir and telaprevir combined with PR were better than PR alone. In the treatment‐naïve,  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 18    telaprevir had lower rates of anemia and neutropenia but higher rates of rash and pruritus. In the  treatment‐naïve, telaprevir had higher rates of all adverse events compared with boceprevir.    Kieran 2013  Kieran J, Schmitz S, O'Leary A, et al. The relative efficacy of boceprevir and telaprevir in the  treatment of hepatitis C virus genotype 1. Clinical infectious diseases : an official publication of the  Infectious Diseases Society of America. Jan 2013;56(2):228‐235.    This systematic review and Bayesian network meta‐analysis of 10 studies found that both  boceprevir and telaprevir combined with PR were better than PR alone. In the subgroup of patients  who had relapsed following SVR, telaprevir‐based treatments were more effective than boceprevir‐ based treatments.    Sitole 2013  Sitole M, Silva M, Spooner L, Comee MK, Malloy M. Telaprevir versus boceprevir in chronic hepatitis  C: a meta‐analysis of data from phase II and III trials. Clinical therapeutics. Feb 2013;35(2):190‐197.    This systematic review and Bayesian network meta‐analysis of eight studies found that both  boceprevir and telaprevir combined with PR had higher SVR than PR alone, but with an increase in  drug‐related adverse events. They highlighted the lack of data on long‐term outcomes such as  hospitalization for liver disease, HCC, and mortality.    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 19    5. Ongoing Studies                                                                   We did not include studies focusing exclusively on the treatment of HCV genotypes 4, 5, or 6 nor did  we include combinations with drugs that are not yet FDA approved.    Two of the ongoing studies of simeprevir stand out as likely to answer key open questions. The first  (NCT01485991) is a randomized trial comparing simeprevir to telaprevir in treatment‐experienced  patients. This will be the first study to compare the new DAAs to the previous standard of care for  treating HCV genotype 1. The second (NCT01349465) is the three‐year follow‐up of patients in the  phase 2 and 3 trials: this should give at least preliminary information on the impact of treatment on  disease progression. The list of studies below does not include several ongoing studies of  interferon‐free combinations of simeprevir with DAAs that do not have FDA approval including  daclatasvir, IDX‐719, TMC‐647055, and GSK‐23336805.    None of the studies of sofosbuvir listed on clinicaltrials.gov have a PR or PR plus boceprevir or  telaprevir control group. There are no trials with primary outcomes beyond SVR12. The list of  studies below does not include several ongoing studies of interferon‐free combinations of  sofosbuvir with DAAs in development that do not yet have FDA approval including daclatasvir,  ledipasvir, GS‐5885, GS‐0938, and GS‐5816.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 20    Title/ Trial Sponsor  Study Design Comparators Patient Population Primary  Estimated  Outcomes  Completion Date  Simeprevir or SMV (TMC435)  An Efficacy, Safety and Tolerability Study for  RCT SMV 150 + PR • Genotype (GT) 1 SVR12 March 2014 TMC435 vs Telaprevir in Combination With      • Treatment‐experienced  PegINFα‐2a and Ribavirin in Chronic Hepatitis C  Double blind  TVR 750 mg every 8  Patients Who Were Null or Partial Responders to    hours + PR  Prior PegINFα‐2a and Ribavirin Therapy (ATTAIN)  Placebo‐controlled      NCT01485991  Non‐inferiority    N = 766  3‐year Follow‐up Study in Patients Previously  Cohort None • Treated with simeprevir in a  SVR at 3 years February 2016 Treated With a TMC435 for the Treatment of    phase 2 or phase 3 study  Hepatitis C Virus (HCV) Infection  N = 249    NCT01349465  An Efficacy, Pharmacokinetics, Safety and  RCT SMV 150 + PR • GT 1  SVR12 October 2014 Tolerability Study of TMC435 as Part of a      • Treatment‐naïve  Treatment Regimen for Hepatitis C‐Infected  Double‐blind  SMV 100 + PR  Patients      (Phase 3)  Placebo (PBO)  PBO + PR    controlled  NCT01725529    N = 457  A Study of TMC435 in Combination With  Cohort SMV 150 + PR • GT 1  SVR12 January 2015 Peginterferon Alfa‐2A and Ribavirin for Hepatitis      • Did not achieve SVR in the  C Virus Genotype‐1 Infected Patients Who  Open‐label  placebo arm of prior trials  Participated in a Control Group of a TMC435    of simeprevir  Study  N = 270    NCT01323244  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 21    Title/ Trial Sponsor  Study Design Comparators Patient Population Primary  Estimated  Outcomes  Completion Date  A Study of TMC435 in Combination With PSI‐ RCT SMV + sofosbuvir  • GT 1  SVR12 January 2014 7977 (GS7977) in Chronic Hepatitis C Genotype    (SOF) 12 Weeks  • Naïve and Experienced  1‐Infected Prior Null Responders To  Open‐label    Peginterferon/Ribavirin Therapy or HCV    • METAVIR F3 or F4  SMV + SOF + R 12  Treatment‐naïve Patients  N = 168  Weeks        COSMOS Cohorts 1 and 2  SMV + SOF 24 Weeks      NCT01466790  SMV + SOF + R 24  Weeks    A Study to Evaluate the Efficacy, Safety and  Cohort SMV 150 + PR • GT 4  SVR12 March 2014 Tolerability of TMC435 in Combination With    • Naïve and Experienced  PegIFN Alfa‐2a (Pegasys) and Ribavirin (Copegus)  Open‐label  in Treatment‐naïve or Treatment‐experienced,    Chronic Hepatitis C Virus Genotype‐4 Infected  N = 107  Patients (RESTORE)    Phase 3    NCT01567735  A Study to Assess the Safety, Tolerability and  Cohort SMV 150 + PR • GT 1  SVR24 August 2013 Efficacy of TMC435 Along With Pegylated    • HIV‐1 infection  Interferon Alpha‐2a (Pegasys) and Ribavirin  Open‐label  (Copegus) Triple Therapy in Chronic Hepatitis C    Genotype‐1 Infected Patients Co‐infected With  N = 109  Human Immunodeficiency Virus (HIV)‐Type 1    NCT01479868  A Study of TMC435 Plus Pegylated Interferon  Cohort SMV 150 + PR • GT 1 or 4  SVR12 October 2014 Alfa‐2a and Ribavirin in Participants With Chronic      • Naïve   HCV Infection  Open label        • METAVIR F0‐F2  NCT01846832  N = 225      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 22    Title/ Trial Sponsor  Study Design Comparators Patient Population Primary  Estimated  Outcomes  Completion Date  Sofosbuvir (GS‐7977, PSI‐7977)  Sofosbuvir + R for 16 or 24 Weeks and Sofosbuvir  RCT SOF 400 + R 16 • GT 2 with cirrhosis or GT 3 SVR12 December 2014 + PR for 12 Weeks in Subjects With Genotype 2    Weeks  • Naïve or experienced  or 3 Chronic HCV Infection  Open label        SOF 400 + R 24  NCT01962441  N= 600  Weeks    SOF 400 + PR 12  Weeks  Open‐Label Safety Study of Telaprevir and  Cohort SOF + TVR 12 Weeks • GT 1  SVR12 July 2014 Sofosbuvir in Chronic Hepatitis C Genotype 1    • Naïve  (STEADFAST)  Open label      NCT01994486  N = 20  Safety and Efficacy Study of Sofosbuvir Plus  RCT SOF 400 + R 16 • GT 1 or 3  SVR12 April 2014 Ribavirin in Treatment‐naïve Adults With    Weeks  • Naïve  Genotype 1 and 3 Chronic HCV Infection.  Open label        SOF 400 + R 24  NCT01896193  N= 120  Weeks  Sofosbuvir Plus Ribavirin in Subjects With HCV  Non‐randomized SOF 200 + R 200 24 • GT 1 or 3  SVR12 July 2016 Infection and Renal Insufficiency    Weeks  • Naïve    Open label    NCT01958281  SOF 400 + R 200 24  • Renal insufficiency    Weeks  N = 40  A Phase 3b, Multicenter, Open‐Label Study to  Cohort SOF 400 + R 12 • GT 2  SVR12 April 2014 Investigate the Efficacy and Safety of Sofosbuvir    Weeks  • Naïve or experienced  Plus Ribavirin in Treatment‐naïve and Treatment‐ Open label  experienced Japanese Subjects With Chronic    Genotype 2 HCV Infection  N = 134    NCT01910636  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 23    Title/ Trial Sponsor  Study Design Comparators Patient Population Primary  Estimated  Outcomes  Completion Date  Efficacy and Safety of Sofosbuvir Plus Ribavirin in  RCT SOF 400 + R 12 • Naïve with GT 1, 2, 3, or 6 SVR12 May 2015 Subjects With Chronic HCV Infection    Weeks  • Experienced with GT 2    Open label    NCT02021643    SOF 400 + R 16  N=450  Weeks    SOF 400 + R 24  Weeks  Expanded Access Program of Sofosbuvir With  Cohort SOF 400 + R or PR 24  • Post‐liver transplant ‐ ‐ Ribavirin and With or Without Pegylated    Weeks  • Aggressive HCV infection  Interferon‐in Aggressive Post‐transplant  Open label  Hepatitis C      N = not provided  NCT01779518  A Phase 3, Open‐label Study to Investigate the  Cohort SOF 400 + R 12‐24  GT 1, 2, or 3  SVR12 November 2013 Efficacy and Safety of Sofosbuvir Plus Ribavirin in    Weeks   HIV‐1 infection  Chronic Genotype 1, 2 and 3 Hepatitis C Virus  Open label  (HCV) and Human Immunodeficiency Virus (HIV)    Co‐infected Subjects  N = 230    NCT01667731  Sofosbuvir (GS‐7977) in Combination With P and  Cohort SOF 400 + PR 12  GT 2 or 3  SVR12 September 2013 Ribavirin for 12 Weeks in Treatment‐experienced    Weeks   Experienced  Subjects With Chronic HCV Infection Genotype 2  Open label  or 3      N = 47  NCT01808248  An Open‐Label Study to Explore the Clinical  Cohort SOF 400 + R  HCV Infection  Post‐transplant  September 2013 Efficacy of Sofosbuvir With Ribavirin     HCC awaiting liver  virologic  Administered Pre‐Transplant in Preventing  Open label  transplant  response  Hepatitis C Virus (HCV) Recurrence Post‐   Transplant  N= 50    NCT01559844  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 24    Title/ Trial Sponsor  Study Design Comparators Patient Population Primary  Estimated  Outcomes  Completion Date  A Phase 3, Open‐label Study to Investigate the  Non‐randomized SOF 400 + R 12  GT 1, 2, 3, or 4  SVR12 April 2014 Efficacy and Safety of Sofosbuvir Plus Ribavirin in    Weeks   HIV‐1 infection  Chronic Genotype 1, 2, 3 and 4 Hepatitis C Virus  Open label     Naïve or experienced  (HCV) and Human Immunodeficiency Virus (HIV)    SOF 400 + R 24  Co‐infected Subjects  N = 270  Weeks    NCT01783678  Open‐Label Study of Sofosbuvir + Ribavirin With  Non‐randomized SOF 400 + R 12  Enrolled in prior sponsored  SVR12 July 2014 or Without Peginterferon Alfa‐2a in Subjects    Weeks  studies of sofosbuvir  With Chronic HCV Infection Who Participated in  Open label    Prior Gilead HCV Studies    SOF 400 + R 24    N = 600  Weeks  NCT01625338    SOF 400 + PR 12  Weeks  GS‐7977 and Ribavirin in Patients With Chronic  RCT SOF 400 + R 48  HCV infection, any  SVR12 August 2014 HCV With Cirrhosis and Portal Hypertension With    Weeks  genotype  or Without Liver Decompensation  Open label     Cirrhosis with Child‐Pugh      Observe x 24 Weeks  score < 10  NCT01687257  N = 50  then SOF 400 + R 48   Esophageal or gastric  Weeks  varices  Safety of Efficacy of GS‐7977 and Ribavirin in  Non‐randomized SOF 400 + R 24  HCV infection, any  SVR12 January 2014 Subjects With Recurrent Chronic Hepatitis C    Weeks  genotype  Virus (HCV) Post Liver Transplant  Open label   Liver transplant 0.5 to 12      years prior to treatment  NCT01687270  N = 40      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 25    6. Evidence Review (Methods & Results)                      The goal of this technology assessment is to evaluate the comparative effectiveness and value of  the new DAAs simeprevir and sofosbuvir in the treatment of chronic hepatitis C infection. There  were no randomized or other studies that directly compared therapies based on simeprevir to  those based on sofosbuvir or to the two first generation protease inhibitors boceprevir and  telaprevir. We therefore performed a network meta‐analysis to provide indirect evidence about the  relative efficacy of the drug combinations available using currently FDA approved therapies.    The Medline database, Embase, Cochrane clinical trials database, Cochrane reviews database, the  Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), the Web of Science, and BIOSIS previews were  searched using the key words “simeprevir” OR “sofosbuvir.”  The search was performed for the  period from 1945 through January 8, 2014. Full details of the search are in the Appendix. The  bibliographies of systematic reviews and key articles were manually searched for additional  references. The abstracts of citations were reviewed for relevance and all potentially relevant  articles were reviewed in full. Because of the paucity of published data, we included meeting  abstracts, FDA documents, and press releases as sources of information. There were peer‐reviewed  publications for 11 of the 26 studies identified. We included all studies of simeprevir or sofosbuvir  for genotypes 1, 2, or 3 that reported SVR12 or SVR24 as an outcome in at least one study arm. For  the results of a study to be included in the network meta‐analysis, at least one study group must  have received a treatment regimen with dosing similar to the final FDA indications. For example, we  did not include data from the Japanese studies of simeprevir that used 100 mg rather than 150 mg  daily in our analysis, although we have included the studies in our tables. We did not treat the data  from study abstracts or FDA documents differently from that abstracted from published studies. If  both were available, we preferentially used data from the published study. The major phase 3 trials  of telaprevir and boceprevir were included for the network meta‐analysis.51‐58    The search identified 327 potentially relevant studies (see Figure 1 on the next page). After  elimination of duplicate and non‐relevant references, the search identified 21 publications and  abstracts describing clinical trials of simeprevir37,59‐68 or sofosbuvir.62,69‐79 The primary reasons for  study exclusion were (a) early dose finding studies, (b) lack of SVR or other clinical outcomes, or (c)  reviews and commentaries.   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 26    Figure 1. Selection of Studies for Inclusion in Review.    327 potentially relevant  references screened  90 duplicate citations excluded  75 excluded: other genotypes, non‐ FDA approved medications   162 abstracts for assessment  68 references excluded (Editorials, reviews, no clinical  outcomes)  94 references for full text  review  73 references excluded: no primary  data, multiple publications,  reviews, dose finding studies,  pharmacokinetics  21 references   - 9 simeprevir  - 12 sofosbuvir    The four most important outcomes in chronic HCV infection are the development of  decompensated liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, liver transplantation, or death from liver‐ related causes. Because HCV has such a long natural history (20‐40 years before the development of  cirrhosis), large randomized trials with long follow‐up are needed to demonstrate improvement in  these outcomes. None of the studies identified in the search evaluated these four outcomes. For  new drug evaluation, the primary outcome has been the sustained absence of HCV viral RNA for at  least 24 weeks after the end of therapy (SVR24). The FDA has accepted recent studies with a  primary outcome of SVR 12 weeks after the end of therapy, and SVR12 was the primary outcome  for all of the phase 3 studies of simeprevir and sofosbuvir.    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 27    The vast majority of patients with SVR at 24 weeks (SVR24) remain HCV free during long‐term  follow‐up. In several studies with five or more years of follow‐up, 91% to 100% of patients remained  virus free.80‐83 Additionally, patients with SVR24 have marked improvements or normalization of  their ALT as well as improvements in liver histology.80‐85 More importantly, SVR24 has been  associated with improvements in quality of life and a reduction in fatigue within months of  treatment.86,87 Recent studies have demonstrated that SVR24 is associated with decreases in  decompensated liver disease, hepatocellular carcinoma, liver transplant, and all‐cause  mortality.80,88‐92 For example, in the HALT‐C trial, the investigators prospectively followed 549  patients with advanced fibrosis who received treatment with PR (140 patients with SVR; 309  patients with non‐response to therapy) for a median of approximately 7 years.89 The primary  outcomes were death, liver transplant, death from liver‐related causes, and decompensated liver  failure. There was more than an 80% reduction in all clinically important outcomes including death  or liver transplantation (HR=0.17, 95% CI: 0.06–0.46), decompensated liver disease or death from  liver‐related causes (HR=0.15, 95% CI: 0.06–0.38), and incident HCC (HR=0.19, 95% CI: 0.04–0.80).    In a much larger observational study of VA patients using data from their electronic medical record,  the benefits of achieving SVR were somewhat lower. Over six years of follow‐up, there was a 27%  reduction in liver‐related complications (HR 0.73, 95% CI 0.66 to 0.82) and a 45% reduction in all‐ cause mortality (HR 0.55, 95% CI 0.47to 0.64). The VA study compared patients with an  undetectable viral load at one point in time following therapy to those with no documentation of an  undetectable viral load.92 Confounding by indication (sicker patients may be more likely to receive  treatment) in the VA study may explain some of the difference between it and studies like HALT‐C,  which compared responders to non‐responders in a population of treated patients.    All of the studies linking SVR to clinical outcomes are observational and thus may be subject to  residual confounding. In addition, it is important to note that among patients with SVR, those with  cirrhosis prior to treatment were still at risk for HCC during follow‐up.80,81,83,88,89,93   Thus achieving  an SVR24 will not prevent the complications of chronic HCV infection for all patients.      6.1 Overview of the Key Studies of Simeprevir and Sofosbuvir    There are data available from 11 trials of simeprevir (see Table 3 on next page). There are two  published phase 2 trials (PILLAR, ASPIRE), three unpublished phase 3 trials (QUEST‐1, QUEST‐2,  PROMISE), one published Japanese trial (DRAGON), and four additional unpublished Japanese trials  (CONCERTO 1‐4). There are also data presented at conferences on a trial combining simeprevir with  sofosbuvir (COSMOS). All 11 trials enrolled only patients with genotype 1 HCV infections who were  eligible to receive interferon. Six of the trials enrolled treatment‐naïve patients and five enrolled  treatment‐experienced patients. For completeness, an ongoing trial in HIV co‐infected patients is  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 28    also listed in the table. None of the trials (except the ongoing trial in HIV co‐infected patients)  compared simeprevir plus PR to either boceprevir or telaprevir plus PR.    Table 3. Overview of the Clinical Trials of Simeprevir (aka TMC435).    Study  Publication  Treatment Control Genotypes Treatment IFN  Prevalence of  Eligible  Cirrhosis (%)  Phase 2        PILLAR  Fried 2013  SMV + PR PR 1 Naïve Yes  0 ASPIRE  Zeuzem  SMV + PR PR 1 Experienced Yes  18 2014          Phase 3        QUEST 1    SMV + PR PR 1 Naïve Yes  12 QUEST 2    SMV + PR PR 1 Naïve Yes  9 PROMISE    SMV + PR PR 1 Experienced Yes  15         Japan        CONCERTO‐1    SMV + PR PR 1 Naïve Yes  CONCERTO‐2    SMV + PR 1 Experienced Yes  CONCERTO‐3    SMV + PR 1 Experienced Yes  CONCERTO‐4    SMV + PR 1 Naïve/Exp Yes  DRAGON  Hayashi  SMV + PR PR 1 Naïve Yes  0 2013          Other        COSMOS  Cohort 1  SOF + SMV None 1 Experienced  Yes  0 ± R          HIV co‐       infected  C212    SMV + PR None 1 Naïve/Exp Yes  12   The clinical trial data for sofosbuvir are more complex (see Table 4 on the next page). There are  data available from 12 trials of sofosbuvir plus one ongoing trial in HIV co‐infected patients and one  trial in patients awaiting transplant for HCC. There are three published phase 2 trials (PROTON,  ELECTRON, ATOMIC), two unpublished phase two trials (P7977‐0221, QUANTUM), four published  phase 3 trials (FISSION, POSITRON, FUSION, NEUTRINO), one unpublished phase 3 trial (VALENCE),  and one published NIH trial (SPARE). The same trial that combines simeprevir with sofosbuvir  (COSMOS) is also included in the table. The trials of sofosbuvir enrolled a mix of patients with  genotypes 1 through 6 and a mix of treatment‐naïve and experienced patients, although they  primarily focused on genotypes 2 and 3. One study focused on patients with genotypes 2 and 3 who  were unwilling or unable to take interferon or were intolerant of interferon (POSITRON). Three of  the 12 trials were randomized trials with PR control groups (P7977‐0221, PROTON, FISSION), and  one randomized trial had a placebo only control group (POSITRON). The remaining eight trials had   no control group. None of the trials compared sofosbuvir to PR plus either boceprevir or telaprevir.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 29    Table 4. Overview of the Clinical Trials of Sofosbuvir (GS‐7977).    Study  Publication Treatment  Control Genotypes Treatment IFN Eligible  Prevalence  of Cirrhosis  (%)  Phase 2        P7977‐ ‐  SOF + PR  PR 1 Naïve Yes  0 O221  PROTON  Lawitz  SOF + PR  PR 1, 2, 3 Naïve Yes  0 2013b  ELECTRON  Gane 2013  SOF + PR  None 1, 2, 3 Naïve/Exp Yes  0 ATOMIC  Kowdley  SOF + PR  None 1, 4, 5, 6 Naïve Yes  0 2013  QUANTUM  ‐  SOF + R  None 1, 2, 3, 4,  Naïve Yes  6 5, 6          Phase 3        FISSION  Lawitz  SOF + R  PR 2, 3 Naïve Yes  20 2013a  POSITRON  Jacobson  SOF + R  Placebo 2, 3 Naïve/Exp Intolerant,  16 2013  unwilling, or  ineligible  FUSION  Jacobson  SOF + R  None 2, 3 Experienced Yes  34 2013  NEUTRINO  Lawitz  SOF + PR  None 1, 4, 5, 6 Naïve Yes  17 2013a  VALENCE    SOF + R  None 2, 3 Naïve/Exp Yes          Other        SPARE  Osinusi  SOF + R  None 1 Naïve Yes  23 2013  COSMOS    SOF + SMV  None 1 Experienced Yes  ± R          HIV co‐       infected  PHOTON‐1    SOF + R  None 1, 2, 3 Naïve GT 1  Not specified  Up to 20 Exp GT 2/3          Pre‐       transplant  P7977‐   SOF + R  None Any Naïve/Exp Yes  100% HCC 2025      Several key differences between the studies of simeprevir and sofosbuvir emerge when looking at  Tables 3 and 4. First, simeprevir has only been studied in patients infected with genotype 1, while  sofosbuvir has been studies across all genotypes. Second, all three of the phase 3 studies of  simeprevir were randomized trials with PR as the control. Only one of the phase 3 trials of  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 30    sofosbuvir was a randomized trial with PR as a control (FISSION), and one trial had a placebo control  (POSITRON). The phase 3 randomized, placebo controlled trials for sofosbuvir were all in patients  infected with HCV genotypes 2 or 3. Third, seven of the sofosbuvir trials are interferon‐free. The  only interferon‐free regimen that includes simeprevir is a regimen in which simeprevir is combined  with sofosbuvir (COSMOS). Finally, none of the trials in patients with HCV genotype 1 were  randomized trials comparing a new regimen to the previous standard of care for the treatment of  genotype 1: boceprevir or telaprevir plus PR.      6.2 SVR Outcomes of Treatment of HCV Genotype 1 in Treatment‐naïve Patients    Table 5 on the following page summarizes the results of the major studies of the two new DAAs in  treatment‐naïve patients with genotype 1. All of the studies excluded patients with HIV, hepatitis B,  decompensated cirrhosis, or other significant illnesses. The treatment dosing regimens that match  the FDA indication are highlighted and in bold. The primary outcome for most studies was SVR12,  but some of the early studies were designed to look at SVR24 and some studies report both. No  studies report long‐term outcomes.     Interferon‐eligible Patients    The PILLAR study was a randomized, double‐blind, placebo controlled dose finding study comparing  four different dosing regimens for simeprevir to standard PR therapy. The primary outcome was  SVR24, which ranged from 75% to 86% compared to 65% for PR. The SVR12 results were slightly  higher. The DRAGON study performed in Japan used a similar design with slightly lower doses of  simeprevir and found similar results.     The two phase 3 trials, QUEST‐1 and QUEST‐2, randomized almost 400 patients 2:1 to 12 weeks of  simeprevir 150 mg daily plus PR or to a placebo plus PR. The studies had almost identical results:  the SVR12 was 80% for simeprevir plus PR versus 50% for PR alone. Subgroup analyses that pooled  the results for these two studies showed expected differences by risk factors for poor response to  PR. In the IL28B CC genotype subgroup, the SVR12 was 95% for simeprevir plus PR and 80% for PR  alone; in the less favorable IL28B TT genotype, the SVR12 was 61% for simeprevir plus PR and 21%  for PR alone. The findings were similar in subgroups defined by the METAVIR fibrosis score and by  genotype 1a and 1b: outcomes were worse across all poor prognosis subgroups, but the SVR12 of  simeprevir plus PR was significantly greater than that of PR alone.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 31    Table 5. HCV Genotype 1 Treatment‐naïve Patients.    Study  Treatment Arm N SVR12 SVR24  IFN‐eligible      PILLAR  SMV 75 12 Weeks + PR 78 83% 82%  SMV 75 24 Weeks + PR  75  76%  75%  SMV 150 12 Weeks + PR  77  80%  80%  SMV 150 24 Weeks + PR  79  86%  86%  PBO + PR  77  66%  65%  QUEST 1  SMV 150 12 Weeks + PR 264 80%   PBO + PR  130  50%  QUEST 2  SMV 150 12 Weeks + PR 257 81%   PBO + PR  134  50%  DRAGON  SMV 50 12 Weeks + PR 27 78%   SMV 50 24 Weeks + PR  13  77%  SMV 100 12 Weeks + PR  26  77%  SMV 100 24 Weeks + PR  13  92%  PR  13  46%  CONCERTO‐1  SMV 100 12 Weeks + PR 123 89%   PBO + PR  60  62%  CONCERTO‐4  SMV 100 12 Weeks + PR 24 92%         P7977‐0221  SOF 100 4 Weeks + PR  16 56%  SOF 200 4 Weeks + PR  18  83%  SOF 400 4 Weeks + PR  15  80%  PBO + PR  14  21%  PROTON  SOF 200 12 Weeks + PR 48 90% 85%  SOF 400 12 Weeks + PR  47  91%  89%  PBO + PR  26  58%  58%  ELECTRON  SOF 400 + R 12 Weeks  25 84% 84%  ATOMIC  SOF 400 12 Weeks + PR 52 90% 89%  SOF 400 24 Weeks + PR  109  93%  89%  SOF 400 36 Weeks + PR  155  91%  87%  QUANTUM  SOF 400 + R 12 Weeks  19 53%   SOF 400 + R 24 Weeks  19  47%  NEUTRINO  SOF 400 12 Weeks + PR 292 89%   SPARE  SOF 400 12W + Wt R  10 90%   SOF 400 12W + Wt R  25  68%  SOF 400 12W + low R  25  48%        IFN‐ineligible      ‐ No studies      Note: The treatment dosing regimens that match the FDA indication are highlighted and in bold.    The one exception was for patients with the Q80K polymorphism. The prevalence of the Q80K  polymorphism was 16%, and it occurred almost exclusively in HCV genotype 1a. Among the 128  patients with the Q80K polymorphism, the SVR12 was only 58% for simeprevir and 52% for PR  (difference NS). However, among the 648 patients without the Q80K polymorphism, the SVR12 was  85% for simeprevir and 49% for PR (difference NS). Most coverage policies and guidelines  recommend using simeprevir in patients without the Q80K polymorphism.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 32    The studies of sofosbuvir in treatment‐naïve patients infected with genotype 1 were primarily dose  finding studies. The largest was the ATOMIC study, which compared 12, 24, and 36 weeks of  sofosbuvir in conjunction with PR but had no control group without sofosbuvir. The SVR12 ranged  from 90% to 93%. The NEUTRINO study was an open‐label, single group study of sofosbuvir plus PR  for 12 weeks that had the largest group of participants receiving the FDA indication dosing. The  SVR12 in NEUTRINO was 89%. As with simeprevir, the SVR12 of sofosbuvir + PR varied by subgroups  defined by known predictors of response to PR therapy. In the NEUTRINO study, the SVR12 for the  IL28B CC genotype subgroup was 98% and in the less favorable non‐CC genotype, the SVR12 was  87%. There was no control group for comparison. The SVR12 was 92% in patients with no cirrhosis  and 80% in those with cirrhosis. Similarly, the SVR12 was 92% in patients with genotype 1a and 82%  in those with genotype 1b.    Network Meta‐Analysis Comparing Drug Regimens for Genotype 1 Treatment‐naïve Patients    The lack of head‐to‐head trials makes it difficult to assess the relative efficacy of the different drug  regimens for treatment‐naïve patients infected with HCV genotype 1. Boceprevir + PR, telaprevir +  PR, simeprevir + PR, and sofosbuvir + PR have all been compared to PR alone, but not to each other.  Since the mix of patients with risk factors that influence response to therapy (IL28B genotype,  fibrosis score, genotype 1a versus 1b, viral load, sex, race, age, etc.) vary from study to study, the  SVR12 for any treatment group is not a fair assessment of the overall effectiveness of a treatment  regimen. To assess the relative efficacy of the five treatment options, we performed a network  meta‐analysis, a form of indirect comparison that synthesizes direct and indirect evidence in a  network of clinical trials that compare multiple interventions for the same indication.125‐127 Network  meta‐analysis allows for indirect comparisons between therapies as long as they have the same  type of control group (often placebo) in randomized trials. We used frequentist estimation  procedures implemented in Stata version 13.1 (College Station, Texas) to perform the network  meta‐analysis; a random‐effects approach was employed to account for inconsistency in SVR  estimates across trials.125,128  The structure of our network meta‐analysis is depicted graphically in  Figure 2 on the following page.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 33    Figure 2. Network Plot for Clinical Trials of Treatment‐naïve Patients with HCV Genotype 1.      The size of each node represents the number of participants receiving that treatment. The thickness of the line  connecting them represents the number of patients in the comparison.  For the studies of simeprevir, we excluded subjects with the Q80K polymorphism. Three of the four  trials of sofosbuvir in treatment‐naïve patients with genotype 1 infections did not have a PR control  group. Because these three trials (ELECTRON, ATOMIC, NEUTRINO) represent 93% of the patients  treated with sofosbuvir, we think it is important to include them in the network meta‐analysis. For  each of the three trials, we assumed that there was a control group with an equal number of  participants as the sofosbuvir + PR treatment group and assumed that the SVR12 in the control  group would be the same as that observed in the control group of the PROTON trial (57.7%). Under  those assumptions, the results of the network meta‐analysis are shown in Table 6 on the following  page.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 34    Table 6. Summary Estimates from the Network Meta‐Analysis for SVR12 Among Treatment‐naïve   Patients Infected with HCV Genotype 1.    Treatment  SVR12  95% CI  P versus PR PR  47% 41% to 52% ‐ Boceprevir + PR  73% 68% to 77% <0.001 Telaprevir + PR  74% 69% to 79% <0.001 Simeprevir + PR*  84% 78% to 88% <0.001 Sofosbuvir + PR  83% 79% to 87% <0.001 *Excludes patients with the Q80K polymorphism    The summary estimates suggest that both the simeprevir and sofosbuvir regimens have similar  SVR12 results and that both are superior to triple therapy using either boceprevir or telaprevir.  Although the confidence intervals look similar, it is important to remember that the sofosbuvir + PR  estimate is based on extrapolations from uncontrolled trials and should be considered to have  greater uncertainty than the confidence interval suggests.    The summary estimates for simeprevir and sofosbuvir from the network meta‐analysis are lower  than those observed in the clinical trials. This is because the meta‐analysis estimates are based on  the relative improvement in SVR compared to the SVR for the PR control group. The summary SVR  estimate from the meta‐analyses for PR was 47%, which is similar to accepted estimates from the  literature (40% to 50%).39‐41 However, the PR control groups in the trials of simeprevir and  sofosbuvir had higher SVRs (50% to 65% for simeprevir and 57.7% for sofosbuvir). These differences  in the SVR for the PR control groups likely reflect the underlying distribution of risk factors for  response to therapy, with patients enrolling in the trials of simeprevir and sofosbuvir having a  higher prevalence of favorable risk factors (or fewer unfavorable risk factors). For instance, the  prevalence of cirrhosis was relatively low among patients in the trials of simeprevir and sofosbuvir  (see Tables 3 and 4 above). The trials of the newer drugs may also have more patients with the  favorable IL28B CC genotype and more patients with 1a rather than 1b genotype. One of the  advantages of the network meta‐analysis is that it partially accounts for the differences in the  response rates for the control groups across all of the studies.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 35    Interferon‐ineligible Patients    There were no studies for interferon‐ineligible patients in this population. However, the COSMOS  trial evaluated four interferon‐free regimens in treatment‐experienced patients and had a high  SVR12. Treatment‐naïve patients usually have higher SVR12s than similar patients who are  treatment‐experienced, so it is likely that the combination of simeprevir plus sofosbuvir would  results in an SVR12 > 90% in treatment‐naïve, interferon‐ineligible patients.    In addition, there were 19 treatment‐naïve patients treated with the FDA‐approved alternate  regimen of sofosbuvir plus ribavirin for 24 weeks. The SVR12 in that patient subset was 47%.    In summary, for treatment‐naïve patients infected with HCV genotype 1, simeprevir + PR and  sofosbuvir + PR have greater SVR12 than both PR alone and either boceprevir or telaprevir + PR.  Simeprevir plus PR in patients without the Q80K polymorphism and sofosbuvir plus PR appear to  have similar response rates, but most of the data for sofosbuvir come from uncontrolled studies.  We did not identify any studies with SVR12 data on treatment‐naïve patients who are interferon‐ ineligible, but the COSMOS study results, while uncontrolled, suggest that the combination of  simeprevir plus sofosbuvir is promising.      6.3 SVR Outcomes of Treatment of HCV Genotype 1 in Treatment‐experienced  Patients    Table 7 on the following page summarizes the results of the major studies of simeprevir and  sofosbuvir in treatment‐experienced patients with genotype 1. All of the studies excluded patients  with HIV, hepatitis B, decompensated cirrhosis, or other significant illnesses. The treatment dosing  regiments that match the FDA indication are highlighted and in bold. The primary outcome for most  studies was SVR12, but some of the early studies were designed to look at SVR24, and some studies  report both. No studies report long‐term outcomes.     Interferon‐eligible Patients    The ASPIRE study was a randomized, double‐blind, placebo controlled dose finding study comparing  six different dosing regimens for simeprevir + PR to standard PR therapy. The primary outcome was  SVR24, which ranged from 61% to 80% compared to 23% for PR. The SVR24 for the FDA approved  dosing for simeprevir + PR was 67%. As expected, the results in this study are somewhat lower than  those observed in the similar PILLAR study, which was performed in a treatment‐naïve population.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 36    Table 7. Clinical Trial Results for HCV Genotype 1 Treatment‐experienced Patients.    Study  Treatment Arm N SVR12 SVR24  IFN‐eligible      ASPIRE  SMV 100 12 Weeks + PR 66 70%  SMV 100 24 Weeks + PR  65  66%  SMV 100 48 Weeks + PR  66  61%  SMV 150 12 Weeks + PR  66  67%  SMV 150 24 Weeks + PR  68  72%  SMV 150 48 Weeks + PR  65  80%  PBO + PR  66  23%  PROMISE  SMV 150 12 Weeks + PR 260 79%   PBO + PR  133  37%  CONCERTO‐2  SMV 100 12 Weeks + PR 53 53%   SMV 100 24 Weeks + PR  53  36%  CONCERTO‐3  SMV 100 12 Weeks + PR 49 96%   CONCERTO‐4  SMV 100 12 Weeks + PR 55 71%         ELECTRON  SOF 400 + R 12 Weeks  10 10% 10%        COSMOS  SOF + SMV 12 Weeks  14 93%   SOF + SMV + R 12 Weeks  27  96%  SOF + SMV 24 Weeks  15  93%  SOF + SMV + R 24 Weeks  24  79%        IFN‐ineligible      ‐ No studies        The phase 3 trial, PROMISE, randomized 400 patients 2:1 to 12 weeks of simeprevir 150 mg daily  plus PR or to a placebo plus PR. It is worth noting that the participants were all patients who had  relapsed following prior treatment and not partial or null responders. This group tends to have a  better response to retreatment than patients who never achieved complete viral suppression  during prior therapy. In the PROMISE trial, the SVR12 was 79% for simeprevir + PR and was 37% for  PR alone. Subgroup analyses in PROMISE showed expected differences by risk factors for poor  response to PR. For example, in the less favorable genotype 1a subgroup, the SVR12 was 70% for  simeprevir + PR and 28% for PR alone; in the genotype 1b subgroup, the SVR12 was 86% for  simeprevir + PR and 43% for PR alone.  Among the 341 patients without the Q80K polymorphism,  the SVR12 was 83% for simeprevir + PR and 38% for PR alone.    There is only one small, uncontrolled study of sofosbuvir in treatment‐experienced patients  infected with HCV genotype 1: a single arm of the ELECTRON study with 10 participants. These 10  individuals were treated with 400 mg of sofosbuvir and ribavirin for 12 weeks: only one participant  achieved a sustained virologic response (SVR12 = 10%). This was an interferon‐free regimen that  does not correspond to the FDA‐approved dosing. Because there were essentially no data on  sofosbuvir in treatment‐experienced patients, the manufacturer’s application to the FDA  extrapolated from the outcomes of the treatment‐naïve patients in the NEUTRINO study who had  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 37    poor prognostic factors. Based on prior FDA publications,94‐96 the manufacturer argued, and the FDA  accepted, that this would be a reasonable estimate for the SVR12 for treatment‐experienced  patients retreated with sofosbuvir + PR. The SVR12 for the 52 patients in NEUTRINO with “poor  prognostic factors” was 71%.     Finally, there is one small study (COSMOS) that evaluated the combination of simeprevir and  sofosbuvir with and without ribavirin for 12 or 24 weeks in 80 treatment‐experienced genotype 1  patients with METAVIR F0 to F2 scores. There was no control arm for the study. Three of the four  arms had remarkable 93% to 96% SVR12 outcomes. The fourth arm was the most intense (24 weeks  of the combination plus ribavirin) but had the lowest SVR12 (79%). This appears to be due to  participants lost to follow‐up, although the data have only been presented in abstract form, so the  details are not clear. Of note, there is a second part of the COSMOS trial in patients with METAVIR  F3 or F4 fibrosis scores that has not yet announced its SVR12 results.    Network Meta‐Analysis Comparing Drug Regimens for Genotype 1 Treatment‐experienced  Patients    The lack of head‐to‐head trials makes it difficult to assess the relative efficacy of the different  treatments for treatment‐experienced patients infected with HCV genotype 1. To estimate the  relative efficacy of the five treatment options, we performed a network meta‐analysis (see Figure 3  on the following page).      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 38    Figure 3. Network Plot for Clinical Trials of Treatment‐experienced Patients with HCV Genotype 1.      The size of each node represents the number of participants receiving that treatment. The thickness of the line  connecting them represents the number of patients in the comparison.    As in the prior network meta‐analysis, we excluded patients with the Q80K polymorphism from the  simeprevir results. We did not include sofosbuvir + PR regimens because of the lack of data.  However, we did include data on sofosbuvir plus simeprevir from the COSMOS trial. We pooled the  results from the four arms of this study because the results were similar, and we wanted to increase  the power to evaluate the combination therapy (72/80 = 90% SVR12). We had to assume that there  was a control group with an equal number of participants as the simeprevir + sofosbuvir treatment  group and assumed that the SVR12 in the control group would be the same as the summary  estimate for the control group of the other trials (22%). Under those assumptions, the results of the  network meta‐analysis are shown in Table 8 on the following page.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 39    Table 8. Summary Estimates for the Network Meta‐Analysis for SVR12 Among Treatment‐ experienced Patients Infected with HCV Genotype 1.    Treatment  SVR12  95% CI P versus PR PR  22%  15% to 29% ‐ Boceprevir + PR  64%  49% to 76% <0.001 Telaprevir + PR  70%  61% to 77% <0.001 Simeprevir + PR*  70%  58% to 79% <0.001 Sofosbuvir + PR  ?  ? ? Simeprevir + sofosbuvir  90%  78% to 96% <0.001 * Excludes patients with the Q80K polymorphism    The summary estimates for the treatment‐experienced population suggest that the SVR12 for  simeprevir‐based therapy is about the same as that for triple therapy with boceprevir and telaprevir  with broadly overlapping confidence intervals. The combination of simeprevir plus sofosbuvir has  the highest estimated SVR12, although it is important to remember that this estimate is based on  extrapolations from one uncontrolled trial and should be considered to have greater uncertainty  than the confidence interval suggests. There are no data for sofosbuvir + PR, and the small  subgroup of 10 patients in the ELECTRON trial treated with sofosbuvir plus R only had an SVR of  10%.    It is worth noting that the summary estimate for the combination of simeprevir plus sofosbuvir  from the network meta‐analysis is identical to the SVR12 derived from the COSMOS study. This is  because there was only one study for that combination, and the estimate that we used for the PR  control group was assumed to be identical to the summary estimate (22%) for the PR control group  across all studies of treatment‐experienced patients. If the true SVR12 for the 80 control patients  enrolled in the COSMOS trial is higher than 22%, then our estimate for simeprevir plus sofosbuvir  would be too high. Conversely, if the true SVR12 for the patients enrolled in the COSMOS trial is  lower than 22%, then our estimate for simeprevir plus sofosbuvir would be too low.    Interferon‐ineligible Patients    There were no studies for interferon‐ineligible patients in this population. However, the COSMOS  trial evaluated four interferon‐free regimens in treatment‐experienced patients and had a high  SVR12, which suggests that it could be considered for use in this population.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 40    In summary, for treatment‐experienced patients infected with HCV genotype 1, simeprevir + PR has  a greater SVR12 than PR alone and appears to have similar response rates to boceprevir or  telaprevir. The combination of simeprevir plus sofosbuvir may have the greatest SVR12, but the  data are sparse, and it is not clear whether ribavirin is needed, although it appears that 12 weeks of  treatment is about equivalent to 24 weeks of treatment. Finally there are insufficient data to  evaluate sofosbuvir plus ribavirin and no data on sofosbuvir plus PR.       6.4 SVR Outcomes of Treatment of HCV Genotype 2 in Treatment‐naïve Patients    The assessment of SVR outcomes is more straightforward for genotypes 2 and 3 because  simeprevir, telaprevir, and boceprevir have not been evaluated or approved for genotypes 2 and 3.  However, since the SVR24 for PR alone is between 75% and 85% in this population, there is less  room for improvement. Table 9 on the following page summarizes the results of the major studies  of sofosbuvir in treatment‐naïve patients with genotype 2. Again, all of the studies excluded  patients with HIV, hepatitis B, or other significant illnesses. The treatment dosing regimens that  match the FDA indication are highlighted and in bold. The primary outcome for most studies was  SVR12, but some of the early studies were designed to look at SVR24, and some studies report  both. No studies report long‐term outcomes.     Interferon‐eligible Patients    The ELECTRON study was a randomized, double‐blind, dose finding study comparing six different  dosing regimens for sofosbuvir. The study did not include a control arm with standard PR therapy. It  also included a mix of both genotype 2 and 3 patients. Five of the six arms of the study had 100%  SVR24, and two of them were interferon‐free. The sofosbuvir‐only arm had a lower 60% SVR24.  Several other relatively small studies had similar findings.         ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 41    Table 9. Clinical Trial Results for HCV Genotype 2 Treatment‐naïve Patients.    Study  Treatment Arm N SVR12  SVR24  IFN‐eligible      ELECTRON  SOF 400 + R 12 Weeks + P 0 Weeks 10* 100%*  100%*  SOF 400 + R 12 Weeks + P 4 Weeks  9*  100%*  100%*  SOF 400 + R 12 Weeks + P 8 Weeks  10*  100%*  100%*  SOF 400 + R 12 Weeks + P 12 Weeks  11*  100%*  100%*  SOF 400 12 Weeks  10*  60%*  60%*  SOF 400 + PR 8 Weeks  10*  100%*  100%*  PROTON  SOF 400 12 Weeks + PR 25* 92%*  92%*  QUANTUM  SOF 400 + R 12 Weeks 6* 67%*    SOF 400 + R 24 Weeks  6*  67%*  FISSION  SOF 400 + R 12 Weeks 70 97%    PR 24 Weeks  67  78%  VALENCE  SOF 400  + R 12 Weeks 32 97%          IFN‐ineligible      POSITRON**  SOF 400 + R 12 Weeks  109** 93%**    PBO  34**  0%**  *Mix of GT 2 and 3: the results were not presented separately  ** Mix of treatment‐naïve and experienced, but ~ 81% were treatment‐naïve  Note: The treatment dosing regimens that match the FDA indication are highlighted and in bold.    The phase 3 trial, FISSION, was an open‐label study that randomized 137 treatment‐naïve genotype  2 patients to 12 weeks of sofosbuvir plus ribavirin or 24 weeks of PR. In the FISSION trial, the SVR12  was 97% for sofosbuvir plus ribavirin and was 37% for PR. Subgroup analyses in FISSION showed  expected differences by risk factors for poor response to PR (see Table 10 on the following page).      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 42    Table 10. SVR12 for Key Subgroups of Patients with Genotype 2 in the FISSION Study.    Risk factor  Sofosbuvir + ribavirin PR Cirrhosis    Yes  98%  81%    No  91%  62%  IL28B genotype    CC  100%  82%    Non‐CC  95%  72%  HCV RNA viral load    < 6 log10 IU/ml  100%  74%    ≥ 6 log10 IU/ml  96%  80%  Race    Black  75%  50%    Non‐black  98%  78%  Body mass index    < 30 kg/m2  100%  78%    ≥ 30 kg/m2  90%  77%    Interferon‐ineligible Patients    The POSITRON trial was a double‐blind, placebo‐controlled trial that randomized interferon‐ unwilling (47%), interferon‐ineligible (44%) and interferon‐intolerant (9%) patients to 12 weeks of  sofosbuvir plus ribavirin or 12 weeks of identical placebos. It is the only trial addressing this group  of patients. Because the majority of these patients (91%) were treatment‐naïve, the results  primarily apply to treatment‐naïve patients. As expected, the SVR12 was higher in the active  treatment group (93% versus 0%) and similar to the SVR12 observed in the VALENCE and FUSION  trials.    In summary, for treatment‐naïve patients with genotype 2, sofosbuvir is a clear improvement over  the previous standard of care. This is in fact the only treatment group for which there is randomized  trial evidence documenting a clinically and statistically significant improvement of a sofosbuvir‐ based regimen compared to standard treatment. In addition, the treatment time is decreased from  24 to 12 weeks, and interferon is no longer needed, so the burden of injections and the side effects  of interferon are avoided. All patients with genotype 2 can be treated with this regimen including  those unwilling, unable, or intolerant of interferon.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 43    6.5 SVR Outcomes of Treatment of HCV Genotype 2 in Treatment‐experienced  Patients  Interferon‐eligible Patients    There are fewer data for treatment‐experienced patients with genotype 2 (see Table 11 below), and  neither of the trials had a control group without sofosbuvir. In the FUSION trial, 36 treatment‐ experienced patients were treated with 12 weeks of sofosbuvir plus ribavirin. The SVR12 was 86%  (95% CI 71% to 95%). Similarly, in the VALENCE trial, the SVR12 was 90% (95% CI 77% to 97%).  Because both studies were uncontrolled, it is unclear how much better these results are than those  that would have been obtained with retreatment with PR. In one recent published study, retreating  treatment‐experienced patients with genotypes 2 or 3 with PR led to SVRs ranging from 53% to  81%.97 However, a treatment regimen of sofosbuvir plus ribavirin has the advantage of being both  shorter and interferon‐free.     Table 11. Clinical Trial Results for HCV Genotype 2 Treatment‐experienced Patients.    Study  Treatment Arm N SVR12  SVR24 IFN‐eligible      FUSION  SOF 400 + R 12 Weeks 36 86%  SOF 400 + R 16 Weeks  32  94%  VALENCE  SOF 400  + R 12 Weeks 41 90%        IFN‐ineligible      POSITRON*  SOF 400 + R 12 Weeks  17* 76%*  PBO  8*  0%*  *Mix of GT 2 and 3: the results were not presented separately  Note: The treatment dosing regimens that match the FDA indication are highlighted and in bold.    Interferon‐ineligible Patients    The POSITRON trial was a double‐blind, placebo‐controlled trial that randomized 25 interferon‐ intolerant patients to 12 weeks of sofosbuvir plus ribavirin or 12 weeks of identical placebos. The  interferon‐intolerant by definition must be treatment‐experienced. The investigators did not  present the data in this subgroup separately for genotype 2 and genotype 3. In the combined  group, the SVR12 in the sofosbuvir + R group was 76.5% (95% CI 50% to 93%). It is the only trial  addressing this group of patients.         ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 44    6.6 SVR Outcomes of Treatment of HCV Genotype 3 in Treatment‐naïve Patients    In contrast to findings for patients with genotype 2 infection, the clinical trial results for genotype 3  are a bit more complex (see Table 12 below). It should be noted that there are no randomized trial  data demonstrating the superiority of sofosbuvir + PR to PR in interferon‐eligible patients. The  results from the dose‐finding ELECTRON study were encouraging as described above. However, in  the genotype 3 subgroup of the randomized phase 3 FISSION trial, 12 weeks of sofosbuvir plus  ribavirin had a lower SVR12 than 24 weeks of PR (56% versus 62%). The SVR12 of the same regimen  in the genotype 3 subgroup of the POSITRON study was similarly low at 61%. The uncontrolled  VALENCE trial tested a longer 24 week regimen of sofosbuvir and ribavirin. In this cohort of patients  infected with HCV genotype 3, the SVR12 was 93% (95% CI 87% to 97%). These results should be  confirmed in a second trial, but they formed the basis for the FDA recommended dose. Again, this  treatment has the advantage of being interferon‐free, but for genotype 3, it is not shorter than PR  retreatment.    Table 12. Clinical Trial Results for HCV Genotype 3 Treatment‐naïve Patients.    Study  Treatment Arm N SVR12  SVR24  IFN‐eligible      ELECTRON  SOF + R 12 Weeks + P 0 Weeks 10* 100%*  100%*  SOF + R 12 Weeks + P 4 Weeks  9*  100%*  100%*  SOF + R 12 Weeks + P 8 Weeks  10*  100%*  100%*  SOF + R 12 Weeks + P 12 Weeks  11*  100%*  100%*  SOF 12 Weeks  10*  60%*  60%*  SOF + R 8 Weeks  10*  100%*  100%*  PROTON  SOF 400 12 Weeks + PR 25* 92%*  92%*  QUANTUM  SOF + R 12 Weeks  6* 67%*    SOF + R 24 Weeks  6*  67%*  FISSION  SOF + R 12 Weeks  183 56%   PR 24 Weeks  176  62%  VALENCE  SOF 400 + R 24 Weeks 105 93%         IFN‐ineligible      POSITRON**  SOF + R 12 Weeks  98** 61%**    PBO  37**  0%**  *Mix of GT 2 and 3: the results were not presented separately  ** Mix of treatment‐naïve and experienced, but ~ 81% were treatment‐naïve      6.7 SVR Outcomes of Treatment of HCV Genotype 3 in Treatment‐experienced  Patients    The story is similar for treatment‐experienced patients with genotype 3 (see Table 13 on the next  page). In the uncontrolled FUSION and VALENCE trials, the SVR12 increased from 30% to 62% to  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 45    77% as the length of treatment increased from 12 weeks to 16 weeks to 24 weeks. Because neither  of these studies randomized patients to a PR arm, it is unclear if this represents an improvement  over results potentially achieved with retreatment. However, it is interferon‐free.    Table 13. Clinical Trial Results for HCV Genotype 3 Treatment‐experienced Patients.    Study  Treatment Arm N SVR12 SVR24  IFN‐eligible    FUSION  SOF 400 + R 12  Weeks 64 30% SOF 400 + R 16  Weeks  63  62%  VALENCE  SOF 400 + R 24  Weeks 145 77%     IFN‐ineligible    POSITRON*  SOF 400 + R 12  Weeks 17* 76%* PBO  8*  0%*  *Mix of GT 2 and 3: the results were not presented separately    Interferon‐ineligible Patients    As noted for genotype 2 treatment‐experienced patients, the POSITRON trial randomized 25  interferon‐intolerant patients to 12 weeks of sofosbuvir plus ribavirin or 12 weeks of identical  placebos. In the combined group of genotype 2 and 3 treatment‐experienced patients, the SVR12 in  the sofosbuvir + R group was 76.5% (95% CI 50% to 93%). This is much higher than the SVR12  reported in the other trials of 12 weeks of sofosbuvir + R for genotype 3, which suggests that the  majority of the interferon‐intolerant patients in the POSITRON study were genotype 2. It would be  difficult to recommend 12 weeks of therapy for interferon‐ineligible patients with genotype 3 after  concluding that 24 weeks of the same therapy is required for both treatment‐naïve and treatment‐ experienced genotype 3 patients.    In summary, for genotype 3 treatment‐naïve and experienced patients, 24 weeks of sofosbuvir + R  appears to be superior to 12 or 16 weeks of the same therapy. In the one trial comparing 12 weeks  of sofosbuvir + R to 24 weeks of PR, the PR group had a nominally higher SVR12. The lack of control  groups in the other trials makes it difficult to conclude that the SVR12 with 24 weeks of sofosbuvir +  R is greater than that of 24 weeks of PR. The POSITRON data suggest that sofosbuvir + R is effective  for interferon‐ineligible patients with genotype 3, although the VALENCE trial suggests that 24  weeks of therapy would be more effective than 12 weeks.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 46    6.8 Harms of Treatment    Harms of Treatment with Simeprevir    HCV genotype 1    It is reasonably straightforward to compare the harms of treatment with simeprevir in patients  infected with HCV genotype 1 to the harms of treatment with PR because the three phase 3 trials  (QUEST‐1, QUEST‐2, PROMISE) were all randomized comparisons with PR in patients with HCV  genotype 1. In order to fairly assess the independent effect of simeprevir, just the first 12 weeks of  therapy were compared. The adverse events (AEs) are summarized in Table 14 below.    Table 14. Summary of Adverse Events in the Randomized Trials of Simeprevir.    Adverse Event  Simeprevir + PR (12 weeks) Placebo + PR (12 weeks) N = 781  N = 397  Any Adverse Event  95% 95%  Significant Adverse Events  2.0% 2.5%  Grade 3 or 4 AE  23% 25%  Therapy stopped due to AE  2.6% 4.5%      Common AEs    Fatigue  36% 40%  Headache  33% 36%  Flu‐like illness  26% 21%  Insomnia  17% 17%  Anemia (hemoglobin < 10 g/dL)  12% 10%      Likely associated with SMV    Pruritus  21% 14%  Nausea  22% 18%  Rash  14% 11%  Photosensitivity  3.3% 0.5%  Elevated bilirubin  2.0% 0.5%    Adverse events, significant adverse events, grade 3 or 4 AEs, and adverse events leading to  treatment discontinuation were not more common with simeprevir. There was clearly more  pruritis, photosensitivity‐induced rashes, and hyperbilirubinemia due to simeprevir, but these were  generally not severe and were easily managed. They did not result in the discontinuation of  therapy. Importantly, there was no significant increase in anemia with the addition of simeprevir. As  described in the background section above, the earlier protease inhibitors boceprevir and telaprevir  nearly doubled the incidence of significant anemia.42 Overall, the addition of simeprevir to PR did  not markedly increase the risk for adverse events.    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 47    Harms of Treatment with Sofosbuvir    HCV genotype 1    It is more difficult to carefully assess the relative impact of sofosbuvir on adverse events because  few of the trials randomized patients to a regimen based on sofosbuvir versus a regimen without  sofosbuvir. For patients infected with genotype 1, the relevant comparison is between patients on  sofosbuvir plus PR and PR alone (see Table 15 below). Sofosbuvir plus PR was used in the NEUTRINO  study and PR in the FISSION study. Since these are different studies and non‐randomized  comparisons, the comparisons may be between patients sampled from different populations.    Table 15. Summary of Adverse Events for Sofosbuvir + PR and PR Alone.    Adverse Event  Sofosbuvir + PR (12 weeks) PR (24 weeks) N = 327  N = 243  Any Adverse Event  95% 96%  Significant Adverse Events  1% 1%  Grade 3 or 4 AE  15% 19%  Therapy stopped due to AE  2% 11%      Common AEs    Fatigue  59% 55%  Headache  36% 44%  Flu‐like illness  16% 18%  Insomnia  25% 29%  Anemia (hemoglobin < 10 g/dL)  23% 14%  Pruritus  17% 17%  Nausea  34% 29%  Rash  18% 18%    HCV genotypes 2 and 3    For patients with genotype 2 and 3 infections, the relevant comparison is between patients on  sofosbuvir plus R and PR alone. Sofosbuvir plus R was used in the FISSION, FUSION, and POSITRON   studies and PR in the FISSION study. These adverse events are summarized in Table 16 on the next  page. Since these are different studies and non‐randomized comparisons, the comparisons may be  between patients sampled from different populations.              ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 48    Table 16. Summary of Adverse Events for Sofosbuvir + R and PR Alone.    Adverse Event  Sofosbuvir + R (12 weeks) PR (24 weeks) N = 566  N = 243  Any Adverse Event  88% 96%  Significant Adverse Events  4.0% 1%  Grade 3 or 4 AE  7.2% 19%  Therapy stopped due to AE  1.4% 11%      Common AEs    Fatigue  40% 55%  Headache  23% 44%  Flu‐like illness  2.8% 18%  Insomnia  16% 29%  Anemia (hemoglobin < 10 g/dL)  9% 14%  Pruritus  9% 17%  Nausea  20% 29%  Rash  8% 18%    It is evident here that the elimination of interferon from the treatment regimen markedly decreases  the risk for most adverse events including fatigue, headache, flu‐like illness, anemia, pruritis,  nausea, and rashes. There were also significantly fewer grade 3 or 4 adverse events. This translates  into a marked eight‐fold reduction in discontinuation of therapy due to adverse events (from 11%  with PR to 1.4% with sofosbuvir + R).    Harms of Treatment with the Combination of Simeprevir and Sofosbuvir with or without  Ribavirin for 12 or 24 Weeks in Genotype 1 (COSMOS trial)    The harms of treatment are incompletely reported in the COSMOS trial. In Cohort 1, 100% of  patients completed the 12 week regimen and 87% completed the 24 week regimen (three stopped,  one due to an adverse event). No serious AEs were observed for either Cohort 1 or Cohort 2 during  the 12 week regimens, but four patients treated for 24 weeks discontinued because of AEs. The  most common AEs were fatigue, headache, nausea, and insomnia with more anemia and elevations  in bilirubin observed in the treatment arms that included ribavirin.      6.9 Summary    Genotype 1    Table 17 on the next page summarizes the key benefits and harms for the treatment options for  genotype 1. Among treatment‐naïve patients, the first generation protease inhibitors increased the  SVR12 from the 40% range with PR to the 70% range. The improved SVR was somewhat offset by an  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 49    increase in the complexity of the drug therapy. A large number of pills had to be taken about every  8 hours. In addition, there were burdensome new side effects added to the flu‐like symptoms of  interferon and the anemia and teratogenicity of ribavirin. These included a marked increase in  anemia and nausea for both drugs, 20% more patients experiencing taste disturbance for  boceprevir, and 20% more patients experiencing generalized pruritus with telaprevir. The drugs also  have a large number of important drug interactions. Despite these problems, triple therapy with  one of the two first generation protease inhibitors and PR was the previous standard of care for  treatment of genotype 1.    Table 17. Summary of Benefits and Harms for Genotype 1 by Prior Treatment Status and  Interferon Eligibility.    Treatment Approach  SVR12  Treatment Adverse effects  Interferon‐ (weeks)  (Percent)  Burden  ineligible  Genotype 1    Treatment‐naïve     PR (48)  47  48 weeks with weekly  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No injections  45%), anemia (≤ 30%)  BOC(24) + PR(48)  73  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and dysguesia, drug  interactions  TVR(12) + PR(48)  74  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and pruritus, drug interactions  SMV(12) + PR(24‐48)*  84  Add 1 pill to PR No increase in anemia  No SOF(12) + PR(12)  83  Add 1 pill to PR No increase in anemia  No Fewer weeks  SMV(12) + SOF(12)  No data  No P, maybe no R Not reported yet Maybe (Likely>90)      Treatment‐experienced    No PR (48)  22  48 weeks with weekly  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No injections  45%), anemia (up to 30%)  BOC(24) + PR(48)  64  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and dysguesia, drug  interactions  TVR(12) + PR(48)  70  Add Q8 pills Anemia (≤ 50%), more nausea  No and pruritus, drug interactions  SMV(12) + PR(24‐48)  67  Add 1 pill to PR No increase in anemia  No SOF(12) + PR(12)  No data  Add 1 pill to PR No increase in anemia  Maybe (FDA  Fewer weeks  estimate  71)  SMV(12) + SOF(12)  90  No P, maybe no R Not reported yet Yes   Abbreviations:  Q8 = taken every 8 hours; P = pegylated interferon; R = ribavirin  * Excluding patients with the Q80K mutation (approximately 10‐15% of genotype 1 patients)    Simeprevir improves the SVR12 compared with triple therapy when used in patients without the  Q80K polymorphism. The primary benefits of simeprevir are the reduced incidence of anemia and  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 50    the reduced pill burden: it only requires taking one pill a day. Adverse events specifically associated  with simeprevir include pruritus, photosensitivity‐induced rashes, and hyperbilirubinemia, but these  were uncommon, generally not severe, and easily managed. The increase in pruritus compared to  PR was less than that seen with telaprevir. One important finding specific to simeprevir is that its  effectiveness is markedly diminished in patients with the Q80K genetic polymorphism in HCV  genotype 1. If the Q80K polymorphism is present, simeprevir should not be used. Simeprevir  requires PR and cannot be used to treat interferon‐ineligible patients. The primary weakness in the  data is the lack of head‐to‐head trials comparing simeprevir and one of the first generation  protease inhibitors. As noted in section 5 above, there is a large (n=766) randomized trial comparing  simeprevir to telaprevir that was expected to complete data collection for its primary outcome in  March 2014. In addition, there are no data on the impact of treatment on long term outcomes such  as the incidence of cirrhosis, liver decompensation, HCC, transplant, or death.    Sofosbuvir plus PR also appears to have less anemia and certainly has a lower pill burden than  standard triple therapy. It also requires only 12 weeks of PR rather than the 24 to 48 weeks with the  protease inhibitors. There are less robust comparative data on sofosbuvir + PR compared to PR  alone than for simeprevir, and there are no data comparing it to PR plus simeprevir, boceprevir, or  telaprevir. Because of the shorter course of PR, sofosbuvir + PR has fewer severe/life‐threatening  (grade 3 and 4) AEs and fewer patients discontinuing treatment due to AEs, with no consistent  pattern of an increase in AEs other than anemia (23% versus 14% for PR). As with simeprevir, this  combination cannot be used in patients who are interferon‐ineligible, and there are no long‐term  outcome data.    The preliminary data on the combination of simeprevir plus sofosbuvir  (an off‐label use not  indicated by the FDA) with or without ribavirin are encouraging. The available SVR12 data from  treatment‐experienced patients averaged 90%; the SVR12 of treatment‐naïve patients should be  even better. It is interferon‐free, so can be used in interferon‐ineligible patients. Since it is  interferon‐free (and perhaps ribavirin‐free), it should have markedly lower adverse event rates than  PR based treatment. The data come from four different regimens in one small study, none of which  are FDA approved, and there are no detailed published results, so the findings should be considered  preliminary at this point.      Genotype 2    The story is more straightforward for genotype 2 (see Table 18 on the next page). There is adequate  evidence that the combination of sofosbuvir plus ribavirin improves SVR12 and is less burdensome  compared to PR therapy. Among treatment‐naïve patients, there was a large increase in SVR12 seen  in the randomized FISSION trial and supported by the VALENCE trial, although that was not  randomized. The SVR12 for treatment‐experienced patients was 86% and 90% in the two  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 51    uncontrolled studies, but this was high enough to assume at least non‐inferiority to PR therapy. The  sofosbuvir‐based regimen is interferon‐free, which decreases grade 3 and 4 AEs, markedly  decreases patients discontinuing therapy because of AEs, and reduces interferon‐associated AEs  such as fatigue, fever, myalgias, and headaches. Sofosbuvir therapy does not come with an increase  in the anemia seen with the first generation protease inhibitors – in fact, the incidence of anemia  was lower in the sofosbuvir arms of the trials. The treatment course is also half as long (12 versus  24 weeks). Since the sofosbuvir‐based regimen is interferon‐free, the benefits should be even  greater in those genotype 2 patients who are treatment‐naïve but ineligible for interferon because  of psychiatric or other co‐morbidities. In the POSITRON trial, the SVR12 was 93% compared to 0%  for treatment‐naïve patients, and 76% versus 0% for treatment‐experienced patients.    Table 18. Summary of Benefits and Harms for Genotype 2 by Prior Treatment Status and  Interferon Eligibility.    Treatment Approach  SVR12  Treatment Adverse effects  Interferon‐ (weeks)  (Percent)  Burden  ineligible  Genotype 2    Treatment‐naïve     PR (24)  78  24 weeks with weekly  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(12) + R(12)  97  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes     Treatment‐experienced    PR (24)  No data  24 weeks with weekly  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(12) + R(12)  88  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes   Abbreviations:  P = pegylated interferon; R = ribavirin      Genotype 3    The story is more complex for genotype 3 (see Table 19 on the next page). The combination of  sofosbuvir plus ribavirin for 12 weeks did not increase SVR12 compared to PR among treatment‐ naïve patients in the FISSION trial. However, the SVR12 consistently increased with increasing  lengths of therapy to 16 and 24 weeks (56% to 93% in the uncontrolled VALENCE trial). The SVR12  for treatment‐experienced patients increased from 30% (12 weeks) to 62% (16 weeks) to 77% (24  weeks). The sofosbuvir‐based regimen is interferon‐free, which as noted above, decreases grade 3  and 4 AEs, markedly decreases patients discontinuing therapy because of AEs, and reduces  interferon‐associated AEs such as fatigue, fever, myalgias, and headaches. Sofosbuvir therapy has a  lower incidence of anemia than PR in the phase 3 trials. The treatment course is the same as PR, but  without the injections and side effects of interferon. Since the sofosbuvir‐based regimen is  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 52    interferon‐free, the benefits should be even greater in those genotype 3 patients who are  treatment‐naïve but ineligible for interferon because of psychiatric or other co‐morbidities. In the  POSITRON trial, the SVR12 was 61% compared to 0% for treatment‐naïve patients, and 76% versus  0% for treatment‐experienced patients.    The quality of the evidence is much weaker for sofosbuvir in genotype 3 than in genotype 2. The  randomized phase 3 trial (FISSION) reported a modestly lower SVR12 for sofosbuvir + R compared  to PR. There is only one arm of an uncontrolled study (VALENCE) that reports SVR12 data on the  FDA approved 24 week regiment of sofosbuvir + R. While the VALENCE study results are promising,  they may overestimate the effectiveness of sofosbuvir + R for patients infected with genotype 3.  Careful attention should be paid to the results of additional studies of this regimen for genotype 3.    Table 19. Summary of Benefits and Harms for Genotype 3 by Prior Treatment Status and  Interferon Eligibility.    Treatment Approach  SVR12  Treatment Adverse effects  Interferon‐ (weeks)  (Percent)  Burden  ineligible  Genotype 3        Treatment‐naïve         PR (24)  62  24 weeks with weekly  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(24) + R(24)  93  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes         Treatment‐experienced        PR (24)  No data  24 weeks with weekly  Fatigue (50‐60%), fever (40‐ No injections  45%), anemia (up to 30%)  SOF(24) + R(24)  77  Shorter, no P Less fatigue, less anemia  Yes   Abbreviations:  P = pegylated interferon; R = ribavirin    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 53    7. Model of Clinical and Economic Outcomes of  Treatment Strategies for Hepatitis C   As noted in this review, new medications for hepatitis C have the potential to change clinical  expectations for achieving sustained virologic response in many more patients than previously  thought possible. However, these medications also have the potential to substantially increase  health system costs. We developed a cohort model to compare the possible clinical and economic  outcomes from the use of sofosbuvir and simeprevir in multiple patient populations.    For comparison purposes, we also identified published studies of the cost‐effectiveness of both  existing and proposed treatment options for hepatitis C treatment, which are summarized in the  section immediately following. We limited our summary to those studies published from 2011  onwards as representative of current costs of hepatitis C management. However, we also report on  any available studies that used a “cost per treatment success” measure of cost‐effectiveness, as  that was a central output of our model (see Summary, Section 7.4).       7.1 Prior Published Evidence on Costs and Cost‐effectiveness    We identified a number of studies published in the era of direct‐acting antiviral agents (i.e., from  2011 to the present) that evaluated the economic impact of hepatitis C therapy, including an in‐ press publication examining the cost‐effectiveness of sofosbuvir.98  The methods and results of  these studies are summarized below by therapeutic approach. As can be seen in these summaries,  most model results were highly sensitive to the estimated cost of treatment, and all focused  exclusively on improvements in overall or quality‐adjusted life expectancy (i.e., impacts on  intermediate outcomes such as disease progression and liver transplantation were not described).    Cost‐Effectiveness of Sofosbuvir    As noted above, we identified a single study assessing the economic impact of sofosbuvir.98  This  was an industry‐funded, lifetime simulation model conducted from the perspective of the Italian  National Health Service, and it involved separate comparisons of triple therapy with sofosbuvir  versus boceprevir and telaprevir in genotype 1 patients who were naïve to treatment and age 50  years. Strategies with an incremental cost per life‐year gained less than €25,000 (~$35,000) were  considered to be cost‐effective. Costs included those of therapy, management of side effects, and  disease‐related complications.     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 54    On an overall basis, sofosbuvir triple therapy (sofosbuvir + PR) was estimated to increase life  expectancy by approximately eight months relative to boceprevir and three months versus  telaprevir. Discounted lifetime costs in the sofosbuvir strategy (~$63,000) were 35‐40% higher than  those in the boceprevir and telaprevir strategies, even after accounting for improved survival with  sofosbuvir. Sofosbuvir was considered to be cost‐effective in comparison to either of the competing  strategies, but not universally so across all subgroups. For example, sofosbuvir was considered to be  cost‐effective among cirrhotic patients and those with the IL28b CC allele, but not in patients with  lower levels of fibrosis or in patients with the genotype 1b subtype. Of interest for this analysis,  model findings were most sensitive to changes in the price of sofosbuvir, which was assumed to be  $4,800 per week in the base case; the current price in the U.S. is $7,000 weekly.     Cost‐Effectiveness of All‐Oral Hepatitis C Regimens    While all‐oral treatment regimens for hepatitis C are not yet available, two simulation models have  assessed the potential cost‐effectiveness of hypothetical combinations of oral drugs.4,99  Hagan and  colleagues assessed cost‐effectiveness of a hypothetical 2‐drug regimen over a lifetime versus  standard care (i.e., triple therapy or PR) across all genotypes in a 50 year‐old treatment‐naïve  cohort using a societal perspective in an NIH‐funded analysis.4  All‐oral therapy resulted in an  overall gain of five months of quality‐adjusted life expectancy while generating approximately  $20,000 more in costs. The resulting cost‐effectiveness ratio was $45,000 per quality‐adjusted life  year (QALY) gained. The base case cost estimate for a course of all‐oral therapy was estimated to be  $70,000, and such therapy was no longer considered cost‐effective in this model (at a $50,000 per  QALY threshold) at prices exceeding $75,000. Given that the average wholesale prices for courses of  sofosbuvir and simeprevir are already at least $84,000 and $66,000 respectively, the true cost of  combination all‐oral therapy will likely be much higher. A second, industry‐funded analysis  produced a lower cost‐effectiveness ratio ($15,709 per QALY gained), which appears to be closely  tied to the assumption that all‐oral drug costs would be equivalent to those of existing triple  therapy with telaprevir.99     Cost‐Effectiveness of Telaprevir and/or Boceprevir    We also identified six recent studies evaluating the cost‐effectiveness of telaprevir and boceprevir,  all of which used simulation techniques to evaluate outcomes and costs on a lifetime basis.100‐105   Cost‐effectiveness ranged widely in these studies, from $11,000‐$70,000 per QALY gained. Results  were sensitive to whether patients had mild or advanced fibrosis, response to prior PR therapy, and  of course, the assumed costs of therapy itself, as many of these studies assumed costs for telaprevir  and boceprevir that are markedly less than current average wholesale prices for these agents.       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 55    7.2 Model Overview    To examine the potential clinical and economic impact of the introduction of sofosbuvir and  simeprevir in California, we developed a cohort model that assessed these effects over time  horizons of one year, five years, and 20 years. Our model examined outcomes in different  hypothetical cohorts of chronic hepatitis C patients organized by genotype, prior treatment status  (i.e., treatment‐naïve versus treatment‐experienced), and eligibility for interferon therapy. Within  each of these strata, outcomes and costs were assessed for a cohort of 1,000 hypothetical patients,  age 60 years. We focused on genotypes 1, 2, and 3, as these represent over 97% of the hepatitis C  population in the US. Strata were designed to purposely align with those used in the recently  published AASLD/IDSA/IAS treatment guidelines.106  We adopted the perspective of a third‐party  payer for these analyses. Figure 4 below depicts the model schematic for 1,000 patients receiving  telaprevir + PR.    Figure 4. Example of Model Schematic for 1,000 Patients Receiving Telaprevir + PR.    1 year 5 years 20 years Liver Complications  Liver Complications  ( $) ($) SVR Other Medical Care  Other Medical Care  ($) ($) TEL+PR  ($) Liver Complications  Liver Complications  ($) ($) No SVR  Retreatment  ($) Other Medical Care  Other Medical Care  ($) ($)   NOTE:  “$” indicates model elements with calculated cost  TEL:  Telaprevir; PR:  Pegylated interferon + ribavirin; SVR:  Sustained virologic response            ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 56    Patient Outcomes    We employed a variety of patient outcome measures for this analysis. The rates of SVR for each  treatment strategy were drawn from the network meta‐analysis or individual studies as previously  described. Because the effectiveness of retreatment with newer regimens is not yet known,  estimates of SVR (presented on a per 1,000 basis) were based on the initial treatment course only.     Pooled estimates of the percentage of patients discontinuing therapy due to an adverse event were  obtained from all available trial reports for each treatment strategy (see Tables 14‐16 on pages 47‐ 49), and were also presented on a per 1,000 basis.  Note that these estimates are presented for  information only and did not affect other model parameters.  For example, estimates of SVR already  account for early drug discontinuation, as any patient not completing the full regimen due to an  adverse event would already be recorded as not achieving SVR.     All patients were assumed to be at risk of downstream liver‐related complications (e.g., cirrhosis,  liver cancer, transplantation). Relatively little is known about the detailed natural history of  hepatitis C infection. However, a systematic review of 57 epidemiologic studies estimated the rate  of advanced liver disease/cirrhosis at 20 years to be 24%, and suggested that the rate of  progression was reasonably linear.23  We used this as our estimate of liver‐related complications at  20 years across all patients, and derived a 5‐year estimate of 6% based on the linear assumption.  For patients with advanced liver fibrosis (i.e., METAVIR scores of F3 or F4), we assumed that the  rate of progression would be double that of the overall cohort (i.e., 48% and 12% at 20 and five  years respectively) based on a comparison of findings in patients with advanced fibrosis versus all  patients in a second systematic review of observational studies of hepatitis C complications.107   These rates were applied to patients who would not achieve SVR with initial therapy. Among  patients achieving SVR, rates of liver‐related complications were assumed to be reduced by 80%  (i.e., rate ratio of 0.2), as multiple observational studies have shown risk reductions of this level or  better for a variety of liver‐related complications.90,107,108  Rates of liver‐related complications  averted were presented per 1,000 patients treated.    The 20‐year time horizon employed in this model suggests that many patients followed for such a  time period would be at competing risks of morbidity and mortality.  We did not estimate these  competing risks in the model, as our focus was on outcomes expected to be directly influenced by  choice of treatment strategy.  For example, inclusion of estimates of mortality would have resulted  in patient attrition over 20 years of follow‐up, which would have served to lower estimates of liver‐ related complications experienced and cost offsets.  However, the relative rates of events and  estimates of cost offset between treatment regimens would not have been materially affected, as  there are no data directly linking any one treatment regimen to reductions in mortality relative to  others.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 57    Treatment Strategies    Treatment strategies varied by cohort and included a “previous standard” regimen prior to the  availability of simeprevir and sofosbuvir. Additional treatment strategies were based on those  recommended in the 2014 AASLD/IDSA/IAS guidelines. Strategies of interest, along with estimated  SVR rates, are presented in Table 20 on the following page. SVR rates were obtained from the  network meta‐analysis or individual studies as appropriate (see Section 6). The guidelines do not  make distinctions regarding interferon eligibility in some cases. We therefore assumed that pooled  SVR rates within subpopulations of genotype/prior treatment status were equivalent for those  eligible and not eligible for interferon (unless study/meta‐analysis data were available within  interferon eligibility strata). Also of note, we used triple therapy with first generation protease  inhibitors as a “referent” strategy for genotype 1. However, because boceprevir and telaprevir  involve markedly different dosing and duration, we opted to focus on triple therapy with telaprevir  as the previous standard for our model given that it held a 70% share of the triple therapy market  prior to the introduction of the newer DAAs.109  Impact was assessed during the year of treatment  initiation as well as five and 20 years after treatment.     We also assessed the impact of use of newer drug regimens by applying the measures above to the  entire California chronic hepatitis C population based on expected numbers of patients within each  genotype who would present for treatment; scenarios were employed alternatively for all patients  as well as those with advanced liver fibrosis (i.e., fibrosis score of F3 or F4) only (see page 78 for a  summary of methods and results of these analyses).          ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 58    Table 20. Treatment Strategies of Interest, by HCV Genotype, Prior Treatment Status, and  Interferon Eligibility.    Prior Treatment  Genotype 1  SVR  Genotype 2 SVR (%) Genotype 3  SVR (%) Status, IFN  (%)  eligibility  Treatment‐naïve      IFN‐eligible  TEL + PR (12/24)  74 PR (24) 78 PR (24)  62 SMV + PR (12/24)  84  SOF + R (12)  97  SOF + R (24)  93  SOF + PR (12)  83      IFN‐ineligible  No Rx  0* No Rx 0* No Rx  0* SOF + R (24)  72  SOF + R (12)  93  SOF + R (24)  63  SOF + SMV + R (12) 90          Treatment‐      experienced    IFN‐eligible  TEL + PR (12/24)  70 PR (24) 71 PR (24)  51 SMV + PR (12/24)  70  SOF + R (12)  88  SOF + R (24)  77  SOF + PR (12)  71      SOF + SMV + R (12) 90      IFN‐ineligible  No Rx  0* No Rx 0* No Rx  0* SOF + R (24)  61  SOF + R (12)  88  SOF + R (24)  63  SOF + SMV + R (12) 90    NOTES:  Duration of therapy in parentheses; “/” indicates situations in which different components have different durations.       SVR rates obtained from ICER network meta‐analysis or individual studies as necessary       “Previous standard of care” italicized and highlighted in yellow  TEL: Telaprevir; R: ribavirin; PR: pegylated interferon/ribavirin; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir; No Rx: no standard   treatment available       *Assumed rate of 0 for No Rx category (no assumed spontaneous SVR)    Costs    The model first presents the estimated cost per patient for the initial course of therapy. Based on  this cost and the estimated SVR rate, the cost per additional SVR is calculated (also on a per patient  basis). We also calculated expected total drug costs in the first year, based on an assumption that  those not achieving SVR initially would be retreated with the most effective regimen available  within each genotype, prior treatment status, and interferon eligibility combination (see Table 20  above for most effective regimens). It is important to note that this was done only to provide an  accurate picture of likely drug costs over one year for the cohort, not to assess the potential impact  of SVR from sequential treatment. Total one‐year drug costs are presented for the entire 1,000  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 59    patient cohort in order to compare these costs to any cost offsets from prevention of liver‐related  complications and greater achievement of SVR (see below).    Annual costs of liver‐related complications ($25,728) were calculated based on an analysis of  median costs among patients with and without advanced liver disease in Florida Medicaid claims.110   Of note, we did not attempt to model the time course of these events, but rather assigned the full  5‐ and 20‐year costs to any patient experiencing a liver‐related complication during these time  periods.  Annual costs of maintenance care for patients achieving and not achieving SVR were  derived from a study comparing post‐treatment costs by SVR status among patients treated in the  Kaiser health system.111  In this study, the annual costs of care following hepatitis C treatment were  estimated for patients achieving and not achieving SVR, including outpatient care, inpatient care,  laboratory, and pharmacy. Costs were approximately $3,800 higher for patients without SVR versus  those with successful treatment.      We estimated the costs of medication using published wholesale acquisition costs or average  wholesale prices.112  Of note, however, telaprevir costs have increased substantially over the past  1.5 years, even as its use has declined to near zero.97  We chose to model telaprevir costs using  estimates from the time period in which it was considered the previous standard of care for triple  therapy ($4,920 per week) rather than using a more current (and likely artificially‐inflated) price.      All costs were expressed in 2013 dollars. Costs incurred in future years were discounted by 3% in  accordance with generally‐accepted practice for economic evaluations.113  We did not consider  short‐term costs of adverse‐event management or monitoring during treatment (consistent with  the Manos study that focused on costs after treatment was completed). We also based our  estimates of treatment success on data from the initial course of treatment only. The cost offsets  associated with prevention of liver‐related complications and greater achievement of SVR at five  and 20 years after treatment are presented on a per 1,000 basis to facilitate comparisons to one‐ year drug costs (see above).  To further illustrate the effects of these cost offsets in patients of  differing severity of liver disease, we conducted alternative analyses for genotype 1 in which model  outputs were generated assuming all patients alternatively had no‐to‐mild liver disease or advanced  liver disease respectively (see page 65).    All derived costs (such as cost per additional SVR and cost offsets at 5 and 20 years) were rounded  to the nearest $1,000 to reflect the uncertainty in these estimates from reliance on published prices  and literature‐based cost estimates rather than primary data.     Key model estimates are presented in Table 22 on page 62. Key model assumptions, many of which  are described above, are also summarized in Table 21 on the following page.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 60    Table 21. Key Assumptions Used in Model Development.    Key Assumption  Rationale    Cost per SVR and downstream cost offsets based on  No available data on effectiveness of retreatment with  effectiveness of initial course of therapy only  newer regimens    Patients would complete and be fully compliant with  Compliance data not available for all regimens and  therapy  populations of interest    Clinical benefits limited to SVR and its effects on  Intent was to develop policy‐based model rather than  downstream liver‐related complications  to document natural history    Costs limited to drug therapy and downstream  Intent was to develop policy‐based model rather than  management of liver disease and other medical care  to create full accounting of costs    No differential costs assumed for identification and  Inclusion of such measures would dilute the model  management of side effects and other drug‐related  focus on differential SVR rates and their impact on  harms  downstream events and costs    Costs were measured for assumed retreatment  Focus of model was on clinical impact of initial course of  regimens, but effectiveness was not  therapy     No inclusion of estimates of competing morbidity and  Focus of model was on differential effects between  mortality risks  treatment regimens (i.e., SVR status and its sequelae)          ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 61    Table 22. Estimates for Cohort Model of Hepatitis C Treatment.    Measure  Estimate Sources Discontinuation due to adverse events, % CTAF Evidence Review   PR  8.4   Telaprevir (+PR)  14.0   Simeprevir (+PR)  6.4   Sofosbuvir (+PR)  5.5   Sofosbuvir (+R)  1.3   Sofosbuvir + simeprevir (±R)  5.0   Risk of liver‐related complications, %  Freeman, 2001; Singal, 2010   At 5‐years      All patients  6.0     Advanced fibrosis only  12.0     At 20‐years      All patients  24.0     Advanced fibrosis only  48.0   Hazard ratio for composite liver  0.20 Van der Meer, 2012; Singal, 2010;  complications with SVR  Pearlman, 2011    Annual costs of care, $    Patients with liver complications  25,728 Menzin, 2012    Patients without SVR  10,149 Manos, 2013    Patients with SVR   6,301 Manos, 2013    Weekly drug costs, $  Red Book® Online, 2012 & 2014   Ribavirin     348   Pegylated interferon      691   Telaprevir   4,920*   Simeprevir   5,530   Sofosbuvir   7,000 PR:  Pegylated interferon plus ribavirin  *Price deemed to be representative of period in which telaprevir was the standard of care            ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 62    7.3 Model Results    Genotype 1, Treatment‐naïve, Interferon‐eligible    Table 23 on the following page presents model results for all patients with genotype 1 who are  treatment‐naïve. Among a population of 1,000 interferon‐eligible patients, we estimate that SVR  will be achieved for 830 treated with sofosbuvir + PR; for 840 treated with simeprevir + PR; and for  740 patients treated with telaprevir + PR. Ten patients would require treatment with simeprevir +  PR to obtain one additional SVR when compared with the SVR rates of telaprevir + PR; the  corresponding figure is 11 patients per additional SVR for sofosbuvir + PR. The number of patients  discontinuing therapy due to adverse events is 2‐3 times greater for telaprevir + PR versus the  newer regimens.     Drug costs for the initial treatment course are 9% and 15% greater for the newer regimens ($91,296  and $96,468 for simeprevir and sofosbuvir, respectively) than for the first generation DAA triple  therapy ($83,976). The cost per additional SVR when looking just at the initial treatment course was  estimated to be $73,000 for simeprevir + PR and $139,000 for sofosbuvir + PR.  A cost per additional  SVR could not be calculated for sofosbuvir + PR versus simeprevir + PR, as the latter was found to be  comparable in effectiveness to sofosbuvir + PR and slightly less costly.    Total drug costs over one year were tabulated for an entire 1,000‐person cohort under the  assumption that all patients who do not achieve SVR with initial therapy are then prescribed  simeprevir + PR. These costs were estimated to total $108 million for telaprevir, $106 million for  simeprevir, and $112 million for sofosbuvir. The incremental one‐year drug costs for the entire  1,000 patient cohort over the costs for telaprevir + PR would be $4.3 million for sofosbuvir + PR.  A  cohort initially treated with simeprevir + PR would realize a savings of $1.8 million versus telaprevir  + PR, as these two agents are closer in price and fewer simeprevir + PR patients would require  retreatment.       Over five years, the simeprevir and sofosbuvir regimens would reduce the number of liver‐related  complications per 1,000 when compared with telaprevir + PR by five and four patients, respectively.  The cost offset over five years per 1,000 patients that is created by savings from fewer liver  complications and greater number of patients achieving SVR is estimated to be approximately $2.4  million for simeprevir + PR and $2.1 million for sofosbuvir + PR.  Over a 20‐year time horizon,  simeprevir and sofosbuvir regimens would result in 19 and 17 fewer liver‐related complications per  1,000, respectively. At 20 years, the cost offset for simeprevir + PR would be approximately $7.7  million (or a total of $9.5 million including savings in one‐year drug costs), while the offset for  sofosbuvir + PR would be approximately $7 million, which would completely offset the initial  incremental drug cost and result in net savings.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 63    Table 23. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 1 Who Are New to  Treatment (Treatment‐naïve).    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   TEL + PR (12/24) (pre‐DAA)* 740 ‐‐‐ 140 $83,976 ‐‐‐ $107,712,960 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SMV + PR (12/24)* 840 10 64 $91,296 $73,000 $105,903,360 ($1,810,000) (5) (19) ($2,393,000) ($7,730,000)   SOF + PR (12)* 830 11 55 $96,468 $139,000 $111,988,320 $4,275,000 (4) (17) ($2,154,000) ($6,957,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ 0 $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)† 720 1 13 $176,352 $245,000 $219,622,080 $219,622,000 (35) (138) ($17,233,000) ($55,653,000)   SOF + SMV + R (12)‡ 900 1 0 $154,536 $172,000 $169,989,600 $169,990,000 (43) (173) ($21,541,000) ($69,566,000) *ICER network meta‐analysis †Pooled data from PHOTON‐1 and QUANTUM  ‡Pooled data from COSMOS treatment arms Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 64    Genotype 1, Treatment‐naïve, Interferon‐ineligible    Among interferon‐ineligible patients, comparisons were made between sofosbuvir + R (24 weeks),  sofosbuvir + simeprevir + R (12 weeks), and no drug therapy (as these patients previously had no  treatment options). The combination of sofosbuvir + simeprevir + R was most effective (900  achieving SVR per 1,000 versus 710 for sofosbuvir + R) and resulted in little to no discontinuation  due to adverse events. Both regimens are very expensive:  ~$176,000 for 24 weeks of sofosbuvir + R  and ~$155,000 for 12 weeks of sofosbuvir + simeprevir + R. Assuming retreatment of patients failing  to achieve SVR with sofosbuvir + simeprevir + R, one‐year drug costs for 1,000 patients treated with  sofosbuvir + R for 24 weeks would total $220 million, while sofosbuvir + simeprevir + R for 12 weeks  would generate $170 million in drug costs per 1,000 patients.    At five years, cost offsets per 1,000 patients due to averted liver complications and greater  achievement of SVR would total approximately $17 million for sofosbuvir + R and $22 million for  sofosbuvir + simeprevir + R, or about 10% of incremental drug costs for these regimens; even at 20  years, cost offsets relative to no drug treatment would represent 40% of these totals at most (for  sofosbuvir + simeprevir + R).    Alternative Analysis Based on Severity of Liver Disease    Primary analyses focused on the effects of preventing liver‐related complications among patients at  all stages of liver disease.  For the genotype 1, treatment‐naïve population, we also explored the  number of liver‐related complications averted if all 1,000 patients alternatively had no‐to‐mild liver  disease (i.e., METAVIR F0‐F2) and if all patients had advanced liver disease (METAVIR F3‐F4).  The  full set of findings is presented in Tables A1 and A2 in the Appendix.  A summary of the key clinical  findings at 20 years is presented in Table 24 on the following page.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 65    Table 24.  Effects of Treatment on Liver‐related Complications at 20 Years, Among 1,000  Genotype 1 Treatment‐naïve Patients at Varying Levels of Liver Disease.    Regimen  All Patients  METAVIR F0‐F2 Only METAVIR F3‐F4 Only Events Averted  NNT Events Averted  NNT Events Averted  NNT (per 1,000)  (per 1,000)  (per 1,000)  IFN‐eligible (vs.     TEL + PR)    SMV + PR  19  52 10 103 38  26   SOF + PR  17  58 9 115 35  29       IFN‐ineligible      (vs. No Rx)    SOF + R  138  7 70 14 276  4   SOF + SMV + R  173  6 87 11 346  3   NNT:  Number needed to treat    Among interferon‐eligible patients, simeprevir + PR and sofosbuvir + PR would avoid 19 and 17  liver‐related complications per 1,000 over 20 years when compared to telaprevir + PR when all  stages of liver disease are considered; corresponding numbers needed to treat to avoid one liver‐ related complication were 52 and 58 respectively.  If all 1,000 patients had no‐to‐mild liver disease  only, the number of events averted would be approximately 50% of the estimates for patients at all  stages of liver disease, and the number needed to treat would approximately double.  In the  scenario assuming that all patients had advanced liver disease, simeprevir + PR and sofosbuvir + PR  would avoid 38 and 35 liver‐related complications per 1,000 over 20 years respectively, with  corresponding NNT figures of 26 and 29 to avoid one liver‐related complication.    Absolute differences between regimens were greater among interferon‐ineligible patients, given  the lack of a prior standard of care.  Sofosbuvir + R and sofosbuvir + simeprevir + R would avoid 138  and 173 liver‐related complications per 1,000 over 20 years respectively when all stages of liver  disease are considered, resulting in relatively low NNT figures (7 and 6, respectively).  These figures  are again halved when only patients with no‐to‐mild liver disease are considered but still result in  relatively low numbers needed to treat (14 and 11, respectively).  When all 1,000 patients are  assumed to have advanced liver disease, approximately 28% and 35% of patients treated with  sofosbuvir + R and sofosbuvir + simeprevir + R respectively would avoid liver‐related complications,  with corresponding NNT figures of 4 and 3 to avoid one liver‐related complication.    Data on cost offsets are also presented in the Appendix.  In comparison to primary analyses  involving patients at all stages of liver disease, cost offsets would decline by approximately 25% if all  1,000 patients had no‐to‐mild liver disease and would increase by roughly the same percentage if all  patients had advanced liver disease.     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 66    Genotype 1, Treatment‐experienced, Interferon‐eligible    Findings for genotype 1 patients who have been treated previously can be found in Table 25 on the  following page. Among patients eligible for interferon therapy, comparisons were made for  simeprevir + PR, sofosbuvir + PR, and sofosbuvir + simeprevir + R versus a previous standard of  telaprevir + PR. Based on the network meta‐analysis findings as well as data derived from an FDA  algorithm for sofosbuvir, both simeprevir + PR and sofosbuvir + PR were as effective but more  expensive than the first generation DAA triple therapy. Based on data from the COSMOS trial,  sofosbuvir + simeprevir + R was the most effective therapy (900 SVR per 1,000 patients versus 710  and 700 for sofosbuvir + PR and telaprevir + PR, respectively). Five patients would need to be  treated with sofosbuvir + simeprevir + R to achieve one additional SVR over the other available  regimens.     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 67    Table 25. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 1 Who Have Been Treated  Previously (Treatment‐experienced).    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   TEL + PR (12/24) (pre‐DAA)* 700 ‐‐‐ 140 $83,976 ‐‐‐ $130,336,800 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SMV + PR (12/24)* 700 N/C 64 $91,296 N/C $137,656,800 $7,320,000 0 0 $0 $0   SOF + PR (12)† 710 100 55 $96,468 $1,249,000 $141,283,440 $10,947,000 (0) (2) ($239,000) ($773,000)   SOF + SMV + R (12)‡ 900 5 0 $154,536 $353,000 $169,989,600 $39,653,000 (10) (38) ($4,787,000) ($15,459,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ 0 $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)Ω 610 2 13 $176,352 $289,000 $236,621,040 $236,621,000 (29) (117) ($14,600,000) ($47,150,000)   SOF + SMV + R (12)‡ 900 1 0 $154,536 $172,000 $169,989,600 $169,990,000 (43) (173) ($21,541,000) ($69,566,000) *ICER network meta‐analysis †FDA es mate based on data from NEUTRINO among pa ents with "poor prognos c factors" ‡Pooled data from COSMOS treatment arms ΩNo available data.  Data pooled from PHOTON‐1 and QUANTUM and adjusted downward based on decrement from Rx‐naïve to Rx‐experienced with SOF+PR (83% vs. 71%) Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR N/C:  Not calculable SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 68    The cost per additional SVR could not be calculated for simeprevir + PR because it was equally  effective in comparison to telaprevir + PR. The cost per additional SVR for sofosbuvir + PR was very  high ($1.2 million) given the small difference in effectiveness (SVR achieved in 710 per 1,000 versus  700 for telaprevir + PR). The cost per additional SVR for sofosbuvir + simeprevir + R was $353,000,  as the treatment cost is nearly twice that of telaprevir + PR (~$155,000 versus ~$84,000). When the  sofosbuvir regimens were compared to each other, the cost per SVR of sofosbuvir + simeprevir + R  was estimated to be $306,000 (data not shown).    Over one year, the use of simeprevir + PR and sofosbuvir + PR is projected to increase overall drug  costs per 1,000 patients by approximately $7.3 and $11 million respectively relative to telaprevir +  PR, but almost none of these costs would be offset due to the similarity in effectiveness between  regimens. The sofosbuvir + simeprevir + R treatment regimen would increase drug spending by  approximately $40 million per every 1,000 treated patients relative to first generation DAA triple  therapy. While liver‐related complications would be substantially reduced at both five and 20 years  (by 10 and 38 patients per 1,000 respectively), cost offsets would total at most 39% of drug costs.     Genotype 1, Treatment‐experienced, Interferon‐ineligible    Among treatment‐experienced patients with genotype 1 not eligible for interferon, no active  treatment was previously available for these patients. Newer regimens examined included  sofosbuvir + simeprevir + R for 12 weeks as described above as well as a 24‐week regimen of  sofosbuvir + R, the identical regimens assessed for treatment‐naïve patients. No data on SVR were  available for sofosbuvir + R in this population; we therefore derived an estimate based on the  difference in effectiveness for sofosbuvir regimens between treatment‐naïve and treatment‐ experienced interferon‐eligible patients (i.e., 83% versus 71%). Based on this assumption, the  incremental drug costs at one year for 1,000 patients receiving this regimen would be $237 million.   The effectiveness of sofosbuvir + simeprevir + R was assumed to be identical to that among  treatment‐naïve patients, resulting in an incremental cost of $170 million. Even at 20 years, cost  offsets relative to no drug treatment would represent at most 40% of these totals.    Genotype 1: Considerations of Duration of PR Therapy    Because telaprevir therapy is response‐guided, some patients will require 48 weeks of PR therapy  rather than the 24 weeks assumed for these analyses.  Similarly, simeprevir requires 48 weeks of PR  for the proportion of treatment‐experienced patients who are null or partial responders.  For  telaprevir, assumption of PR therapy duration consistent with the Phase III clinical trials (~60% for  24 weeks, ~40% for 48 weeks) yields a blended cost estimate of $93,950 (versus $83,976 in the base  case).  Among treatment‐naïve patients, this does not materially affect the direction of model  results, as simeprevir + PR would continue to produce cost savings at 1 year, and sofosbuvir + PR  remains more expensive than telaprevir + PR.  While the proportion of prior partial or null  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 69    responders to telaprevir + PR who would be candidates for simeprevir + PR is unknown, it is likely  that extending the duration of PR therapy for some proportion of treatment‐experienced  simeprevir + PR patients would make this regimen more expensive than all other regimens except  for sofosbuvir + simeprevir + R.    Genotype 2, Treatment‐naïve, Interferon‐eligible     Table 26 on the following page presents results for patients with genotype 2 who are new to  hepatitis C treatment. Among interferon‐eligible patients, a regimen of 12 weeks of sofosbuvir + R  was compared to the previous standard of 24 weeks of PR alone. Based on pooled data from the  VALENCE and FISSION trials, sofosbuvir + R was highly effective in this population (970 per 1,000  achieving SVR initially), but PR is also relatively effective in genotype 2 patients (780 per 1,000). The  number needed to treat to achieve an additional SVR for sofosbuvir + R was 5. Rates of  discontinuation due to adverse events was very low in the sofosbuvir + R group (13 versus 84 per  1,000 for PR). The costs of sofosbuvir + R are nearly four times that of PR (~$88,000 versus  ~$25,000), resulting in a cost per additional SVR of $333,000.     Over one year, sofosbuvir + R would be expected to generate an additional $46 million in drug costs  per 1,000 patients treated. The newer regimen would prevent nine and 36 liver‐related  complications per 1,000 over five and 20 years respectively, and it would generate cost offsets of  approximately $4.5 and $15 million during these periods. These offsets represent 10% of the  incremental drug costs for sofosbuvir at five years and 32% of drug costs at 20 years.      Genotype 2, Treatment‐naïve, Interferon‐ineligible     Among patients with genotype 2 not eligible for interferon, 12 weeks of sofosbuvir + R is estimated  to be slightly less effective than in interferon‐eligible patients, resulting in achievement of SVR by  930 patients per 1,000 treated (based on data from the POSITRON trial). Use of this regimen would  generate approximately $94 million in drug costs per 1,000 patients treated over one year in a  population without any historical treatment options. Sofosbuvir + R would prevent 45 and 179 liver‐ related complications per 1,000 over five and 20 years, respectively; because of the relatively low  cost of sofosbuvir + R (~$88,000) versus other sofosbuvir‐based regimens, cost offsets at these time  points ($22 million and $72 million, respectively) represented a higher percentage of drug  expenditures (24% and 76%).    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 70    Table 26. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 2 Who Are New to  Treatment (Treatment‐naïve).    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   PR (24) (pre‐DAA)* 780 ‐‐‐ 84 $24,936 ‐‐‐ $44,334,720 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (12)* 970 5 13 $88,176 $333,000 $90,821,280 $46,487,000 (9) (36) ($4,547,000) ($14,686,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ ‐‐‐ $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (12)† 930 1 13 $88,176 $95,000 $94,348,320 $94,348,000 (45) (179) ($22,259,000) ($71,885,000) *Pooled data from VALENCE and FISSION †Based on data from POSITRON Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 71    Genotype 2, Treatment‐experienced, Interferon‐eligible    Table 27 on the following page presents model findings for 1,000 genotype 2 patients previously  treated for hepatitis C. For interferon‐eligible patients, the previous standard is 24 weeks of PR, and  newer options include 12 weeks of sofosbuvir + R (note: sofosbuvir + PR is also recommended in  treatment guidelines, but we assumed that such therapy would be unlikely in a group of patients  that may have already failed prior PR therapy). Sofosbuvir + R resulted in SVR in 880 of 1,000  patients (based on pooled data from VALENCE and FUSION), versus 710 for PR therapy [no available  data; based on an estimate of 78% for treatment‐naïve patients adjusted downward based on the  difference in effectiveness between treatment‐naïve and treatment‐experienced patients for  sofosbuvir + R (97% versus 88%)]. The resulting number needed to treat for sofosbuvir + R to  achieve one additional SVR over PR was 13. The number of patients discontinuing therapy due to  adverse events was six times greater for PR (84 versus 13 for sofosbuvir + R). The cost per additional  SVR was approximately $372,000 for sofosbuvir + R, owing to a therapy cost over three times higher  for sofosbuvir + R relative to the previous standard.     Over one year, sofosbuvir + R would be expected to add nearly $50 million in drug costs for a 1,000‐ patient cohort, and would prevent liver‐related complications in eight and 33 patients per 1,000 at  five and 20 years, respectively. Cost offsets at five years were modest ($4.1 million, or 8% of  incremental drug costs), as the incremental reductions in liver complications compared to  treatment with PR were smaller in this population. At 20 years, cost offsets were estimated to be  $13.1 (27% of incremental drug costs).    Genotype 2, Treatment‐experienced, Interferon‐ineligible    Among genotype 2 patients previously‐treated for hepatitis C who are not eligible for interferon,  there has been no standard effective treatment. Sofosbuvir + R for 12 weeks is now recommended  by the 2014 AASLD/IDSA/IAS guidelines and would be expected to achieve SVR in 880 patients per  1,000 treated (note:  data were only available from a small arm of the POSITRON study [n=17]; we  therefore assumed the same SVR rate as observed for interferon‐eligible patients receiving this  treatment). Over one year, use of this regimen would generate approximately $99 million in drug  costs for the 1,000‐patient cohort. Because a large number of liver‐related complications would be  averted relative to no treatment (42 and 169 per 1,000 at five and 20 years), potential cost offsets  are relatively high. At five years, cost offsets would total $21 million (20% of drug costs). At 20  years, these offsets would total approximately $68 million (70% of drug costs).    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 72    Table 27. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 2 Who Have Been Treated  Previously (Treatment‐experienced).    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   PR (24) (pre‐DAA)* 710 ‐‐‐ 84 $24,936 ‐‐‐ $50,507,040 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (12)† 880 6 13 $88,176 $372,000 $98,757,120 $48,250,000 (8) (33) ($4,069,000) ($13,140,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ 0 $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (12)‡ 880 1 13 $88,176 $100,000 $98,757,120 $98,757,000 (42) (169) ($21,062,000) ($68,020,000) *No available data. Data pooled from VALENCE and FISSION and adjusted downward based on decrement from Rx‐naïve to Rx‐experienced with SOF+R (97% vs. 88%) †Pooled data from VALENCE and FUSION ‡Data only available from small arm of POSITRON study (n=17).  Rate assumed to be equivalent to that among IFN‐eligible pa ents Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 73    Genotype 3, Treatment‐naïve, Interferon‐eligible    For the genotype 3 population, the previous standard of care was PR therapy for 24 weeks. Newer  regimens available for comparison included sofosbuvir + R for 24 weeks (note:  sofosbuvir + PR is  also recommended in treatment guidelines, but as with genotype 2, we assumed that patients  would opt for an interferon‐free regimen if available). The numbers of patients per 1,000 achieving  SVR were estimated to be 620 for PR therapy (based on data from FISSION) and 930 for sofosbuvir +  R (based on data from VALENCE), resulting in a number needed to treat of 3 to obtain an additional  SVR (see Table 28 on the following page). As with prior comparisons, PR therapy would result in a  greater rate of discontinuation due to adverse events per 1,000 (84) compared with sofosbuvir + R  (13). However, the estimated cost of the 24‐week sofosbuvir + R regimen ($176,352) is over seven  times the cost of PR alone, resulting in a high cost per additional SVR ($488,000) for sofosbuvir + R.     Under the assumption that all patients failing to achieve SVR would receive the sofosbuvir + R  regimen, the 24‐week sofosbuvir + R regimen would increase drug costs by approximately $97  million in this 1,000‐person cohort. The numbers of patients avoiding liver‐related complications at  five and 20 years with sofosbuvir + R were 15 and 60 per 1,000 respectively. Cost offsets are  estimated to total approximately $7 million and $24 million at five and 20 years respectively, which  represent 8% and 25% of incremental drug costs for sofosbuvir + R.    Genotype 3, Treatment‐naïve, Interferon‐ineligible    Among patients with genotype 3 not eligible for interferon therapy, there has been no standard  effective treatment. The 24‐week sofosbuvir + R regimen has now been recommended in the 2014  AASLD/IDSA/IAS treatment guidelines. The effectiveness of this regimen is lower among patients  not eligible for interferon, however, with SVR achieved in only 630 per 1,000 (based on pooled data  from the treatment‐naïve and treatment‐experienced arms of the POSITRON study) versus 930 per  1,000 among interferon‐eligible patients. As a result, the use of this regimen, including retreatment  for those not achieving SVR initially, would add $242 million in drug costs per 1,000 patients  treated. While use of sofosbuvir + R would reduce liver‐related complications per 1,000 by 30 at five  years and 121 at 20 years, cost offsets at these time points would be $15 million and $49 million,  respectively, or just 6% and 20% of one‐year incremental drug costs.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014          Page 74    Table 28. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 3 Who Are New to  Treatment (Treatment‐naïve).    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   PR (24) (pre‐DAA)* 620 ‐‐‐ 84 $24,936 ‐‐‐ $91,949,760 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)† 930 3 13 $176,352 $488,000 $188,696,640 $96,747,000 (15) (60) ($7,420,000) ($23,962,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ ‐‐‐ $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)‡ 630 2 13 $176,352 $280,000 $241,602,240 $241,602,000 (30) (121) ($15,079,000) ($48,696,000) *Based on data from FISSION †Based on data from VALENCE ‡Based on overall data from POSITRON (Rx‐naïve and Rx‐experienced) Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                                 Page 75    Genotype 3, Treatment‐experienced, Interferon‐eligible    Outcomes and costs for patients with genotype 3 who have received prior hepatitis C therapy are  presented in Table 29 on the following page. The previous standard of care has been PR for 24  weeks. As with treatment‐naïve genotype 3 patients, sofosbuvir + R for 24 weeks is recommended,  but the incremental effectiveness is less than that seen among treatment‐naïve patients. Among  treatment‐experienced patients eligible for interferon, PR for 24 weeks is still estimated to produce  SVR in 510 patients per 1,000 treated (no available data; estimated based on data from FISSION  downgraded to reflect the difference in effectiveness for sofosbuvir + R for treatment‐naïve versus  treatment‐experienced patients). The 24‐week sofosbuvir + R regimen would achieve SVR in 770  patients per 1,000 (based on data from VALENCE). The number needed to treat to obtain an  additional SVR was four for sofosbuvir + R. Because cost differences were the same as for  treatment‐naïve patients but incremental effectiveness was lower, the cost per additional SVR for  sofosbuvir + R is higher in this population ($582,000 versus $488,000 for treatment‐naïve patients).    Over one year, sofosbuvir + R would be expected to add $106 million in drug costs per 1,000  treated. The numbers of liver‐related complications averted would total 12 and 50 per 1,000 at five  and 20 years respectively, which would translate into cost offsets of $6 million and $20 million at  these time points (representing 6% and 19% of drug costs).     Genotype 3, Treatment‐experienced, Interferon‐ineligible    Because there were no studies evaluating the effectiveness of sofosbuvir + R in genotype 3 who had  received prior hepatitis C therapy and were ineligible for interferon, we assumed the same  effectiveness for this regimen as among patients who were treatment‐naïve (630 achieving SVR per  1,000 treated). Use of this regimen would increase drug costs by $242 million per 1,000 treated,  would prevent 30 and 121 liver‐related complications per 1,000 at five and 20 years respectively,  and would result in offsets to this cost of approximately $15 million (6%) and $49 million (20%) at  five and 20 years.   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014  Page 76    Table 29.  Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 3 Who Have Been Treated  Previously (Treatment‐experienced).    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   PR (24) (pre‐DAA)* 510 ‐‐‐ 84 $24,936 ‐‐‐ $111,348,480 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)† 770 4 13 $176,352 $582,000 $216,912,960 $105,564,000 (12) (50) ($6,223,000) ($20,097,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ ‐‐‐ $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)‡ 630 2 13 $176,352 $280,000 $241,602,240 $241,602,000 (30) (121) ($15,079,000) ($48,696,000) *No available data.  Based on data from FISSION and adjusted downward based on decrement from Rx‐naïve to Rx‐experienced with SOF+R (93% vs. 77%) †Based on data from VALENCE ‡Based on overall data from POSITRON (Rx‐naïve and Rx‐experienced) Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                    Page 77    Estimates of Budget Impact in California for Different Treatment Scenarios    As mentioned above, we also applied estimates of the budgetary impact as well as 5‐ and 20‐year  clinical benefits and cost offsets to the California hepatitis C population. In this case, the budgetary  impact over one year was compared for the previous standard of care and the most effective  regimen in each genotype/prior treatment status/interferon eligibility stratum based on the  estimated drug costs for initial therapy with these regimens—we did not assume any retreatment  for population‐based analyses. We estimated liver complication rates and related costs as well as  annual costs for patients achieving and not achieving SVR for each patient subgroup of interest. We  also discounted future costs in this analysis.    We estimated the size of the chronic hepatitis C population in California to be approximately  560,000 based on information from the 1999‐2002 screening round of the National Health and  Nutrition Examination Survey (NHANES)7 as well as estimates of the numbers of incarcerated and  homeless individuals living with the disease.114,115  Of these patients, approximately 540,000 (97%)  would be infected with genotypes 1, 2, or 3.17      It is commonly recognized, however, that a substantial percentage of patients do not know they are  infected. This proportion has been historically reported to be approximately 50% of infected  patients,29 but in recent years more patients may have become aware of their status due to efforts  to increase awareness of the disease and expand screening efforts. We therefore alternatively  evaluated budgetary impact based on assumptions that either 50% (~270,000) or 75% (~405,000) of  infected individuals would know they were infected and would be considered for treatment.     Figure 5 on the following page shows the estimated distribution of the California hepatitis C  population by genotype using the assumption that 50% of infected individuals know they are  infected. The distribution of patients by genotype was obtained from an analysis of 275 NHANES  participants with laboratory‐confirmed hepatitis C.17    As described previously in this report, genotype 1 is dominant, representing over 80% of the  270,000 Californians who have chronic hepatitis C and are aware of the infection, followed by  genotypes 2 (13%) and 3 (6%) respectively.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 78  Figure 5. Estimated Numbers of Californians with Chronic Hepatitis C, by Genotype (Based on  Assumption of Awareness of Infection by 50% of Infected Individuals).  17,224 , 6% 35,462 , 13% Genotype 1 Genotype 2 217,839 , 81% Genotype 3   Within each genotype, we also estimated the number of patients who would be treatment‐naïve  versus previously treated, as well as the number who would be expected to be eligible for  interferon therapy versus not. We estimated that 75% of patients would be naïve to treatment  based on the proportion of previously‐treated patients in a large VA patient registry.92  Estimates of  ineligibility for interferon therapy vary greatly and have been reported to be as high as 60% at the  VA.116  We used a more conservative estimate of 40% based on expert opinion regarding the  proportion of patients in broader insured populations who know they are infected and have  contraindications to interferon therapy such as significant psychiatric disorders, autoimmune  disease, and severe cardiovascular or pulmonary disease (personal communication, Lisa M. Nyberg,  MD).    For the California population of hepatitis C patients, we evaluated two different treatment  scenarios. In Scenario 1, all patients with known hepatitis C infection are treated. In Scenario 2, only  those patients with advanced liver fibrosis (METAVIR scores of F3 or F4) receive treatment. The  proportion of infected patients with F3 or F4 scores was estimated to be 33.1% based on a  multicenter study of the natural history of fibrosis progression.117  Within each genotype, analyses  of clinical and economic outcomes were based on a change from the previous standard of care to  the most effective therapeutic regimen within each of the strata defined by prior treatment status  and interferon eligibility.         ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 79  Results of California‐based Analyses    Figure 6 below  depicts the budgetary impact and potential cost offsets if 50% of the estimated  total California chronic hepatitis C population were to be treated (n=217,839). Drug costs to treat all  these patients with the previous standard of care are estimated to total approximately $12 billion  across all genotypes. Were these patients all treated instead with the most effective new regimen,  treatment costs would grow by $22 billion to a total of $34 billion. Over five years, our model  estimates that only approximately 15% of the $22 billion in additional costs would be offset by  reductions in the cost of treating liver‐related complications and other medical care for patients not  achieving SVR. By 20 years, however, cost offsets would grow to $16 billion, or nearly three‐ quarters of the additional drug expenditures incurred initially.    Figure 6. Total Budgetary Impact and Potential Cost Offsets from Use of Newer Drug Regimens in  the Chronic Hepatitis C Population in California:  50% of Infected Patients Are Treated  (n=270,525).    $35 Current Rx $ $30 New Rx $ $25 New Rx $ w/5‐yr Offset New Rx $ w/20‐yr Offset $20 Billions $15 $10 $5 $0 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 TOTAL           In our second scenario, we measured the impact of a switch to the most effective new treatment  regimens only for patients with evidence of advanced liver fibrosis (i.e., METAVIR scores F3 or F4).  As shown in Figure 7 on the following page, treating this smaller group resulted in an increase in  drug expenditures of approximately $7 billion in the first year, only one‐third of the extra amount  needed to treat all infected patients. Costs saved by reducing liver‐related complications in this  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 80  subgroup would total approximately $1.2 billion (17% of added drug costs) at five years. But at 20  years, estimated cost offsets of $8 billion would exceed the initial incremental drug expenditures of  $7 billion, producing a net savings of approximately $1 billion.     Figure 7. Total Budgetary Impact and Potential Cost Offsets from Use of Newer Drug Regimens in  the Chronic Hepatitis C Population with Advanced Fibrosis in California:  50% of Infected Patients  Are Treated (n=89,544).    $35 Current Rx $ $30 New Rx $ $25 New Rx $ w/5‐yr Offset $20 New Rx $ w/20‐yr Offset Billions $15 $10 $5 $0 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 TOTAL     We repeated all these different treatment scenarios under the alternative assumption that 75% of  the chronic hepatitis C population in California would be aware of their infection and present for  treatment. Figures 8 and 9 on the following page depict the increases in drug expenditures and  potential cost offsets at five and 20 years if all patients were treated and if only those with  advanced fibrosis were treated. The budget impact of initial treatment is obviously higher with  more patients treated, but the relation of potential downstream cost offsets remains the same,  with relatively little cost offset over the initial five years and an estimated net savings after 20 years  if only those patients with advanced liver fibrosis are treated.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 81  Figure 8. Total Budgetary Impact and Potential Cost Offsets from Use of Newer Drug Regimens in  the Chronic Hepatitis C Population in California:  75% of infected Patients Are Treated  (n=405,788).    $55 $50 Current Rx $ $45 New Rx $ $40 $35 New Rx $ w/5‐yr Offset $30 Billions New Rx $ w/20‐yr Offset $25 $20 $15 $10 $5 $0 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 TOTAL     Figure 9. Total Budgetary Impact and Potential Cost Offsets from Use of Newer Drug Regimens in  the Chronic Hepatitis C Population with Advanced Fibrosis in California:  75% of Infected Patients  Are Treated (n=134,316).    $55 $50 Current Rx $ $45 New Rx $ $40 New Rx $ w/5‐yr Offset $35 $30 New Rx $ w/20‐yr Offset Billions $25 $20 $15 $10 $5 $0 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 TOTAL   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 82  The proportion of hepatitis C patients who are aware of their infection and are actually treated has  historically been much lower than these estimates.  Rates as low as 7‐11% of those estimated to  have chronic hepatitis C have been reported,9 which may be due in part to a prior lack of palatable  treatment options as well as system challenges in referring appropriate candidates for therapy.   With the advent of interferon‐free regimens and efforts to increase hepatitis C screening, treatment  rates are likely to increase, however.  To explore these possible countervailing effects, we  conducted a third scenario (presented in Figures A1 and A2 in the Appendix) in which an assumed  25% of the chronic hepatitis C population in California received treatment.  Under this scenario,  drug costs would increase by approximately $11 billion.   After inclusion of 20‐year cost offsets, the  increase in drug costs would be reduced by approximately 75%, to $3 billion.  If only patients with  advanced liver disease are treated, drug costs would increase by approximately $3.5 billion, a  difference that would be completely eliminated with inclusion of 20‐year cost offsets.         7.4 Summary    Consistent with the findings of the systematic review, our model demonstrates that therapeutic  regimens containing sofosbuvir or simeprevir have the potential to substantially increase the  number of patients achieving SVR relative to previous therapeutic options; for sofosbuvir, there is  the added potential to provide the first effective interferon‐free option to patients ineligible or  intolerant to interferon. These advantages are considerable.     For many patient subpopulations, however, the benefits of sofosbuvir and simeprevir come at a  substantially increased cost. The costs for initial treatment regimens including sofosbuvir or  simeprevir are expected to range from a low of approximately $88,000 to a high exceeding  $175,000 per patient, depending on the drugs selected and the duration of initial treatment. Many  patients who are treated with an initial course and who fail to achieve a prolonged SVR would be  expected to be retreated, adding further to the estimated treatment costs over a one‐year time  frame.     Among treatment‐naïve patients with genotype 1 who are eligible for interferon and are candidates  for newer regimens (i.e., without Q80k polymorphism for simeprevir), the findings of our model  suggest that the increased costs of simeprevir and sofosbuvir are offset by downstream savings  from reductions in liver‐related complications and greater numbers of patients achieving SVR.   However, for many other comparisons with the previous standard of care, the incremental cost  required to achieve one additional SVR with newer treatment regimens is greater than $300,000.  While the “cost per additional SVR” is not a common measure of cost‐effectiveness in the literature,  the costs per SVR generated in this analysis are generally higher than those previously published for  telaprevir versus PR ($189,000),118 alternative regimens of PR versus standard PR therapy ($17,000‐ $24,000),119 and even highly active antiretroviral therapy in HIV patients ($1,000‐$79,000).120   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 83  The clinical advantages of newer treatment regimens would come with a substantial potential  impact on health care budgets should a large number of patients be treated. As estimated by our  model, we anticipate the average increase in treatment costs to be approximately $70,000 per  patient for the newer agents. For example, in an employer‐sponsored group health plan with 1  million enrollees, with an assumed underlying infection rate of 1.7%, there would be approximately  17,000 patients in this population infected with hepatitis C. If even 50% of this population comes  forward for treatment, the immediate one‐year budget impact for the plan would be estimated to  be nearly $600 million, or approximately $50 on a per member, per month basis. It would be  impossible for this magnitude of immediate increased spending to be accommodated within the  budgets established by current health care premium structures, provider risk‐sharing contracts, and  patient co‐payments.    Using an estimate of the number of infected individuals in California who know of their infection  and would be considered for treatment, we estimate that replacing current care with simeprevir‐  and sofosbuvir‐based regimens would raise drug expenditures by $22‐33 billion in a single year,  assuming 50‐75% of infected individuals were aware of their infection and presented for treatment.  We looked for potential cost offsets to drug treatment resulting from downstream reductions in  liver‐related complications that would be expected with successful treatment of hepatitis C  infection. At a 5‐year time horizon, however, cost offsets would be estimated to represent less than  10‐20% of upfront treatment costs. Even at a 20‐year horizon, if all patients infected with hepatitis  C are treated with new regimens, the cost offset will only cover approximately three‐quarters of  initial drug costs.     The budget impact and cost offset figures change substantially under our second treatment  scenario in which only patients with advanced liver fibrosis are started on the new treatment  regimens, with other patients treated with existing pre‐DAA regimens. Treating this smaller group  of patients is estimated to result in an increase in initial drug expenditures of “only” $7 billion for  the population of California, one‐third of the extra amount needed to treat all infected patients.  Costs saved by reducing liver‐related complications in this subgroup would total only 17% of added  drug costs at five years, but at 20 years, estimated cost offsets would produce a net savings to the  statewide health care system of approximately $1 billion.    Some of the public comments received suggested that our estimate of the costs of liver‐related  complications was overly conservative, and that cost offsets would be more fully realized if other  data had been used.  In fact, one might consider our approach to be less than conservative, as we  applied the annual cost of liver‐related complications to each year of the 5‐ or 20‐year time horizon;  in many cases, these events will occur toward the end of the timeframe, and increased costs will  only be realized for a portion of that time.     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 84  We nevertheless explored the effects of using one of the suggested estimates, a comparison of  costs among patients with hepatitis C in the Henry Ford Health System.129  The comparison of mean  monthly costs among those with end‐stage liver disease ($4,931) versus those with non‐cirrhotic  liver disease ($1,420) yields a net cost of $3,511, or $42,132 on an annual basis.  This estimate is  64% higher than our base case estimate of $25,728.  However, when applied to the genotype 1  analysis, total cost offsets at five and 20 years rise by only 15%.  For example, the cost offset at 20  years for SOF + SMV + R versus no therapy among interferon‐ineligible patients is $69.6 million  using the base case liver complication cost and rises to $80.3 million using the Gordon et al (2012)  estimate.  This is because liver‐related events only occurred for a proportion of the treated cohort,  and because this increase does not affect the other source of cost offset—the reduction in annual  maintenance care costs from greater achievement of SVR.  In any event, the results do not change  the overall picture of the model—the incremental cost of newer regimens is completely offset at 20  years versus the previous standard of care among interferon‐eligible patients, but only  a portion of  these costs are offset for the interferon‐ineligible subgroup.      We must emphasize several limitations of our analysis. First, while there were sufficient data to  perform a network meta‐analysis for patients with genotype 1 infection, estimates could not be  generated for all stratifications of interest for the model, and we could not even attempt  quantitative synthesis for patients with genotypes 2 or 3. We therefore often had to resort to  basing the input to the model on point estimates from individual studies, which in some cases  involved small numbers of patients. Our results are therefore quite sensitive to the estimates of  drug effectiveness and should therefore be viewed with caution.     In addition, as described previously, we modeled only the immediate clinical effects of treatment as  well as the potential downstream benefits of preventing liver‐related complications and having  greater numbers of patients achieve SVR. While we presented pooled rates of discontinuation due  to adverse events from available clinical trial data, we assumed equally across all drug regimens  that all patients completed their course of therapy and were fully compliant while doing so, and we  did not assume additional costs from management of specific side effects such as anemia (which  may be more pronounced with some regimens than with others). These assumptions may not  adequately reflect the drawbacks associated with the previous standard of care or the potential  benefits of newer regimens, particularly those free of interferon.  However, as noted previously, use  of SVR as our primary measure of effectiveness already takes therapy compliance into account, as  any patient not completing a full course of therapy is recorded as not having achieved SVR.    Finally, our analysis did not consider other possible benefits to patients from greater treatment  success, such as improved quality of life and reduced absenteeism from work or school. Regarding  the former, however, analyses of quality‐of‐life data from the sofosbuvir trials suggest that any  differential effects between regimens are temporary, as quality of life reverts to baseline levels  once treatment is complete for all regimens.130  In any event, full analysis of all potential outcomes  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 85  and costs of these new treatment options will only be possible through additional data collection  and/or the development of simulation models that approximate the natural history of hepatitis C  and its treatment.             ****  This is the first review of this technology by the California Technology Assessment Forum.   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 86  8. Questions and Discussion   During CTAF public meetings, the CTAF Panel deliberates and votes on key questions related to  the systematic review of the clinical evidence, a cost analysis of the applications of the medical  technologies or treatments under examination, and the supplementary information presented.  At the March 10, 2014 meeting, the CTAF Panel discussed issues regarding the application of the  available evidence to help patients, providers, and payers address the important questions  related to new treatments for hepatitis C.  The key questions are developed by the research  team for each assessment, with input from the CTAF Advisory Board to ensure that the  questions are framed to address the issues that are most important in applying the evidence to  support clinical practice and medical policy decisions.    Following the evidence presentation and public comments, the CTAF Panel voted on questions  concerning the comparative clinical effectiveness and comparative value of new treatments for  hepatitis C. The voting results are presented below, along with comments reflecting  considerations mentioned by CTAF Panel members during the voting process.     When voting on comparative value, the CTAF Panel was asked to assume the perspective of  Medi‐Cal (the state Medicaid program) or a public payer that must make resource decisions  within a relatively fixed budget for care.  The CTAF Panel is not given prescribed boundaries or  thresholds for budget impact or incremental cost‐effectiveness ratios to guide its judgment of  low, reasonable/comparable, or high value.  However, the CTAF Panel did make use of a value  framework designed for the CTAF process with different categories of evidence on effectiveness  and cost  to assist the CTAF Panel in assigning an overall value rating of low,  reasonable/comparable, or high value (see Figure 10 on the following page).        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 87  Figure 10. Evidence Categories for Ratings of Low, Reasonable/Comparable, and High Value.    Low Value  Reasonable/ Comparable  High Value  Value*  1. Worse outcomes;   5. Worse outcomes;  9. Comparable outcomes;  Higher or equivalent cost  Lower cost  Lower cost  2. Comparable outcomes;   6. Comparable outcomes;  10. Promising but inconclusive  Higher cost  Comparable cost  evidence of better outcomes;  Lower cost  3. Promising but inconclusive  7. Promising but  11. Better outcomes;  evidence of better  inconclusive evidence of  Lower or comparable cost  outcomes;  better outcomes;  Higher cost  Comparable cost  4. Better outcomes;  8. Better outcomes;  12. Better outcomes;  Too high a cost  Reasonable higher cost  Slightly higher cost  * For comparisons of one drug or a set of drugs to another drug or set of drugs, the term “comparable” is used in  the value assessment; for comparisons of one drug or a set of drugs to no treatment, the term “reasonable” is  used in the value assessment.      8.1 Summary of the Votes and Considerations for Policy     I. Genotype 1: treatment‐naïve, interferon eligible  1. Do you agree that SMV + PR and SOF + PR are superior to TEL + PR because of adequate  evidence of equal to better SVR and fewer side effects?  CTAF Panel Vote:       14 yes     1 no  Comment: The CTAF Panel member who voted no stated that there were too many  uncertainties remaining about the comparative effectiveness of these drug regimens  because the evidence base is composed largely of uncontrolled studies using surrogate  endpoints.     a. If yes, what is the comparative value of SMV + PR vs. TEL + PR?   CTAF Panel Vote:      8 low         3 comparable    3 high   Comment: One of the CTAF Panel members who voted high value said that the  model results indicating that simeprevir would cost less than telaprevir at one year  were persuasive, and that there were even more savings when a longer time  frame was considered. One of the CTAF Panel members who voted low value  stated that interferon was still a required part of treatment for simeprevir, and as  a result, a number of patients would not complete treatment, thereby diminishing  its comparative value.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 88  b. If yes, what is the comparative value of SOF + PR vs. TEL + PR?   CTAF Panel Vote:      11 low     1 comparable     2 high   Comment: The same value considerations came into play for the voting on  sofosbuvir, emphasizing its high upfront costs.    2. Do you agree that  the evidence is inadequate to distinguish between the clinical  effectiveness of SOF + PR and SMV + PR?  CTAF Panel Vote:   15 yes       II. Genotype 1: treatment‐naïve, interferon ineligible   3. Do you agree that SOF + R is superior to no treatment?  CTAF Panel Vote:   12 yes    3 no  Comment: It was noted prior to the vote that patients who are interferon ineligible  currently have no other FDA‐approved options.  One of the CTAF Panel members who  voted no justified the vote by noting that there were only two small studies and no  controlled trials in this population.    a. If yes, what is the comparative value of SOF + R vs. no treatment?   CTAF Panel Vote:   10 low     2 reasonable    4. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + SMV + R is superior to no treatment?  CTAF Panel Vote:   8 yes     7 no   Comment: One  CTAF Panel member justified voting yes by highlighting the excellent  outcomes in the COSMOS trial among “treatment‐experienced” patients.  If these data are  extrapolated to treatment‐naïve patients, results should be even better.   One of the CTAF  Panel members who voted no expressed concerns about the very small sample size of the  COSMOS trial and the lack of long‐term outcomes, leaving this Panel member hesitant to  give full credence to a limited evidence base given the large size of the patient population  that could be treated with this regimen.      a.  If yes, what is the comparative value of SOF + SMV + R vs. no treatment?   CTAF Panel Vote:   6 low    2 reasonable     5. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + SMV + R is equivalent or superior to  SOF + R?  CTAF Panel Vote:   6 yes     9 no           ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 89  III. Genotype 1: treatment‐experienced, interferon eligible  6. Do you agree that SMV + PR is superior to TEL + PR because of adequate evidence of  equivalent SVR and fewer side effects?  CTAF Panel Vote:   13 yes     2 no    a. If yes, what is the comparative value of SMV + PR vs. TEL + PR?   CTAF Panel Vote:   6 low     5 comparable     2 high   Comment: One of the CTAF Panel members who voted high value noted the  reduced side effects with simeprevir.    7. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + PR is superior to TEL + PR?  CTAF Panel Vote:   11 yes     4 no     a. If yes, what is the comparative value of SOF + PR vs. TEL + PR?   CTAF Panel Vote:   7 low     2 comparable     2 high    8. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + SMV + R is superior to TEL + PR?  CTAF Panel Vote:   10 yes     5 no    a. If yes, what is the comparative value of SOF + SMV + R vs. TEL + PR?   CTAF Panel Vote:   6 low     4 comparable     9. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + SMV + R is superior to SMV + PR?  CTAF Panel Vote:   8 yes     7 no    a. If yes, what is the comparative value of SOF + SMV + R vs. SMV  + PR?   CTAF Panel Vote:   5 low     3 comparable       IV. Genotype 1: treatment‐experienced, interferon ineligible  10. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + R is superior to no treatment?  CTAF Panel Vote:   10 yes     5 no     a. If yes, what is the comparative value of SOF + R vs. no treatment?   CTAF Panel Vote:   7 low     3 reasonable     11. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + SMV + R is superior to no treatment?  CTAF Panel Vote:   11 yes     4 no     a. If yes, what is the comparative value of SOF + SMV + R vs. no treatment?   CTAF Panel Vote:   6 low     3 reasonable     2 high    ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 90  12. Is the evidence adequate to demonstrate that SOF + SMV + R is superior to SOF + R?  CTAF Panel Vote:   7 yes     8 no       V. Genotype 2, treatment‐naïve or treatment‐experienced   13. Do you agree that SOF + R is superior to PR for interferon eligible patients and that SOF + R  is superior to no treatment for interferon ineligible patients?  CTAF Panel Vote:   14 yes     1 no     a. If yes, what is the comparative value of SOF + R vs. PR for interferon eligible  patients?  CTAF Panel Vote:   6 low     8 comparable     b. If yes, what is the comparative value of SOF + R vs. no treatment for interferon  ineligible patients?   CTAF Panel Vote:   3 low     11 reasonable  Comment: The shift in value votes toward more “reasonable” votes for sofosbuvir  treatment of patients with genotype 2 infections was accompanied by comments  noting that the evidence base for this genotype included more patients and the  only controlled trial for sofosbuvir.  This added strength of evidence on clinical  effectiveness, paired with the lack of first‐generation anti‐viral options, was  described as influential in Panel votes.      VI. Genotype 3, treatment‐naïve or treatment‐experienced   14. Do you agree that SOF + R is superior to PR for interferon eligible patients and that SOF + R  is superior to no treatment for interferon ineligible patients?  CTAF Panel Vote:   15 yes     a. If yes, what is the comparative value of SOF + R vs. PR for interferon eligible  patients?  CTAF Panel Vote:   7 low     8 comparable     b. If yes, what is the comparative value of SOF + R vs. no treatment for interferon  ineligible patients?   CTAF Panel Vote:   7 low     8 reasonable     CTAF Panel members who voted that the evidence was inadequate to demonstrate comparative  clinical effectiveness were asked to abstain from voting on the comparative value questions.  Some CTAF Panel members mentioned that this resulted in more positive assessments of value  than if these panelists had also been asked to vote, since their votes would have likely been for  “low” value on the basis of inadequate evidence of comparative clinical effectiveness.   ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 91  8.2 Roundtable Discussion and Key Policy Implications    Following its deliberation on the evidence and subsequent voting, the CTAF Panel engaged in a  moderated discussion with a Policy Roundtable composed of clinical experts, a patient advocate,  payer representatives, and a representative from a manufacturer of one of the new agents.  The  names of the participants on the Policy Roundtable are shown below.     Sylvia Carlisle, MD, MBA, Managing Medical Director, Anthem Blue Cross   Ryan Clary, Executive Director, National Viral Hepatitis Roundtable   Rena K. Fox, MD, Professor of Clinical Medicine, Division of General Internal Medicine, UCSF   R. Todd Frederick, MD, Transplant Hepatologist and Fellowship Director of Transplant  Hepatology, Department of Transplantation, Division of Hepatology, California Pacific  Medical Center   Amandeep Sahota, MD, MS, Transplant Hepatologist and Southern California Permanente  Medical Group Regional Hepatitis C Champion, Kaiser Permanente   Robert Snediker, Principal Liaison, HECOR, Janssen Pharmaceuticals, Inc.   John Yao, MD, MBA, MPH, Senior Medical Director, Blue Shield of California    The roundtable discussion explored the implications of CTAF Panel votes for clinical practice and  medical policy, considered real life issues critical for developing best practice recommendations in  this area, and identified potential avenues for applying the evidence to improve patient care within  a value context. The main themes and recommendations from the discussion are summarized  below.      1) Despite having voted that the evidence is adequate to demonstrate the superior clinical  effectiveness of the new drugs in most patient subpopulations, the CTAF Panel emphasized in  discussion that serious limitations in the evidence base remain.       During the voting process and the ensuing roundtable discussion, the CTAF Panel noted that their  judgments of clinical superiority were influenced strongly by the lower side effect profile of the new  drugs, especially when regimens do not include interferon, and upon the relatively consistent large  magnitude of difference in SVR between the new drugs and prior treatment options.  Several CTAF  Panel members expressed strong opinions, however, that small, uncontrolled trials should not be  the standard to which new treatments in this clinical area should be held going forward. The  evidence was noted as being particularly limited for genotype 1, treatment‐experienced patients,  and for all genotype 3 patients.   The CTAF Panel found the indirect comparisons made through the  network meta‐analysis quite helpful, but they said that direct head‐to‐head trials or analyses of  observational real‐world data should be performed to buttress our understanding of the  comparative clinical effectiveness of these drug regimens, particularly since new drug combination  options are likely to be introduced over the next 1‐2 years.  Further research to evaluate the  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 92  relationship of short‐term SVR outcomes to longer‐term patient‐centered outcomes of liver‐related  complications, mortality, and quality of life is also needed.        2) For most patient subpopulations, the CTAF Panel found the new drug treatments for hepatitis C  to represent a “low value” due to the magnitude of the potential impact on health care budgets  of treating large numbers of patients with these high‐priced drug regimens.        A consistent consensus was expressed by CTAF Panel members that the new drug treatments for  hepatitis C represented a low value from the perspective of a state Medicaid program.  A majority  continued to judge these drugs as low value across multiple patient subpopulations, even those for  which the evidence was deemed adequate to demonstrate clinical superiority to previous options.   Only for the smaller populations of patients infected with genotypes 2 and 3 were the votes more  split between “low” and “reasonable/comparable” value.  For none of the patient subpopulations  did a majority of the CTAF Panel vote that the new drug regimens were a “high value.”   Among those CTAF Panel members voting for “low value”, there was a mix of those who: a)  indicated that they judged the evidence on comparative clinical effectiveness to be promising but  inconclusive, while costs were higher, and b) those who voted for low value because they felt the  evidence demonstrated superior outcomes but at too high a cost.  Discussion of the information  provided in the report on costs suggested that the CTAF Panel did not consider the additional cost  per SVR, a measure of cost‐effectiveness, to be as influential in their thinking as was the  information on the potential budget impact of new drug regimens.  The substantial budget impact  figures raised concerns among the Panel about the opportunity cost of the new drugs in the current  health care system, as well as concerns about the potential impact on overall health care insurance  premiums across the entire insured population.       3) Because the financial impact of using these new drugs to treat all eligible patients with hepatitis  C is untenable, policy makers should seek avenues to achieve reductions in the effective price of  these medications.      Very large numbers of patients could potentially benefit from receiving the new drugs for hepatitis  C.  However, the prices of the new drugs, highlighted by sofosbuvir’s price of $1,000/pill and  $84,000 per 12 weeks of treatment, when multiplied by the number of eligible patients, create a  financial burden that was considered by the CTAF Panel and several of the Policy Roundtable  participants to be untenable.  Although mechanisms to lower prices were not a specific focus of the  conversation, several of the Policy Roundtable participants expressed that without reductions in  price, the only options for the health care system involved prioritizing (i.e., limiting the number of)  patients considered for treatment.  There was some discussion of the possibility that additional  treatment options expected to be available within the next 1‐2 years might create market  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 93  competition that would lower the price of the current set of new drugs or equally effective options,  but some skepticism was also voiced that competition would achieve this goal.  Alternative policy  mechanisms that have been used in other drug classes include payer contracts that vary the price  by subpopulation (i.e., higher prices to treat some patient subpopulations and lower prices for  others); risk‐sharing contracts in which manufacturers rebate the price paid for patients who do not  achieve the desired clinical outcome; reference pricing that involves setting the price for a new  treatment at the lowest "reference" price paid for any existing treatment with equivalent  effectiveness (note, for example, that the CTAF Panel voted that the evidence cannot distinguish  between the effectiveness of simeprevir and sofosbuvir for treatment‐experienced patients with  genotype 1); and price setting to some external standard, such as the cost per quality‐adjusted life  year gained.  Although these mechanisms were not discussed during the CTAF meeting, the price of  the new drug regimens was frequently mentioned as the primary policy issue driving the concerns  around their coverage by insurers and their use by clinicians.      4) In recognition of limitations of the clinical infrastructure for initiating treatment among a very  large patient population, patients, physicians, and payers should work together to encourage  informed, shared decision‐making about whether patients need to initiate treatment  immediately or whether they are well enough to postpone treatment.     During the discussion, several members of the CTAF Panel referenced the information presented  earlier in the meeting showing that most patients with chronic hepatitis C infection do not progress  to severe liver dysfunction over the course of their lifetimes.  While noting that overt symptoms of  liver dysfunction are not an appropriate way to monitor for the onset of liver damage, the clinical  experts on the Policy Roundtable commented that many patients with hepatitis C, especially those  diagnosed through broad screening efforts, will not need immediate treatment, although they  should be evaluated thoroughly and monitored closely to assess for worsening liver function.  It was  acknowledged that the idea of postponing treatment would not come naturally to many patients,  but that it was not unreasonable given the current limited number of clinicians with significant  experience caring for patients undergoing treatment for hepatitis C, the promise of additional  options for interferon‐free regimens in the near future, and the uncertain balance of risks and  benefits of immediate treatment for patients who show no current signs of liver dysfunction.  All  Policy Roundtable participants stressed the importance of shared decision‐making between an  informed patient and clinician as the appropriate goal for considerations of whether to initiate or  postpone treatment.  Educational resources for patients (and clinicians) are needed that can  support a full dialogue based on an objective view of the evidence and full appreciation for the  individual patient values surrounding the potential risks and benefits of the various treatment  options.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 94  5) Given the limited number of experienced treating clinicians, the balance of risks and benefits for  immediate treatment of patients without significant liver damage, and the financial impact of  current high prices, it is reasonable to consider prioritization of treatment by level of liver  fibrosis.     The clinical experts on the Policy Roundtable suggested, and the CTAF Panel agreed, that treating all  eligible patients with the new drug regimens is not clinically required nor is it feasible given  constraints on clinical infrastructure and financial resources.  Under these circumstances, it is  reasonable for payers and provider groups to consider prioritizing treatment with the new drugs for  patients who have some evidence of liver fibrosis but do not have advanced liver disease  (decompensation). The clinical experts on the Policy Roundtable indicated that patients with  advanced fibrosis and cirrhosis (METAVIR scores of F3‐F4), those who have liver cancer and are  awaiting transplant, and those who are post‐liver transplant have the greatest chance of benefiting  from immediate treatment.  It was also noted that the analyses developed for the CTAF report  suggested that immediate treatment of only these patient subpopulations would moderate the  short‐term financial impact on the health care system while offering greater likelihood of long‐term  clinical benefits and cost‐offsets from reduced cases of liver failure.        6) Additional policy measures to increase the likelihood of clinical benefit from treatment while  reducing the financial impact should be considered.  Payers seeking to achieve these goals  should consider developing prior authorization criteria that a) require patient commitment to  and compliance with the treatment regimen, b) utilize “futility rules” that define when a lack of  early response should lead to discontinuation of treatment, and c) require that prescriptions of  simeprevir and sofosbuvir be written by specialist physicians with experience treating patients  with hepatitis C.     In a discussion about prior authorization criteria, it was noted that the new drugs have fewer side  effects and that greater patient compliance is expected.  However, given the high cost of initial  treatment, the risk that poor adherence would lead to the development of resistant viral strains,  and the additional cost if a patient stops treatment and then starts again with a new treatment  course, it was suggested that coverage be contingent upon a documented patient commitment to  the planned course of treatment, including anticipated blood tests and office visits during and after  treatment.    Given that good adherence to the new drugs is extremely likely to result in dramatic reductions in  viral load within the first four weeks of treatment if the treatment is going to work at all, another  prior authorization option would be to develop “futility rules” that require a check on viral load at 4  weeks and that would lead to cessation of coverage for further pills should the results show  inadequate response.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 95    Also discussed during the roundtable was the idea that, at least in the short term, it may make  clinical and financial sense to limit prescribing of the new drugs to experienced hepatitis C experts.   These clinicians have the knowledge to engage in shared decision‐making over initiating treatment;  they know well the side effects and adherence issues that are critical components of successful  treatment; and they know how to monitor and care for patients who are on regimens combined  with interferon and ribavirin.  Over time, and with the introduction of more all‐oral drug regimens,  the care of patients with hepatitis C may be shared on a growing basis with primary care clinicians,  but for the short‐term it seems wise to consider limiting prescription of the newest drugs to  specialists.  Provider groups should start working now, however, on mechanisms to coordinate the  care between primary care and specialty care, including guidelines for primary care clinicians on the  tests that should be ordered at the time a patient is first diagnosed with hepatitis C infection.     Among the approaches that payers may take as part of prior authorization, the Policy Roundtable  participants did not support “fail‐first” policies that would require patients to try and fail to achieve  SVR with one of the first generation anti‐viral treatments or interferon and ribavirin alone before  receiving coverage for sofosbuvir or simeprevir.  Comments made regarding fail‐first approaches  suggested that the side effect profiles and relative effectiveness of previous treatment options were  viewed as so inferior to the newer drugs that a fail‐first approach would itself fail to find support  within the clinical community.      7) Although there is very little evidence regarding the off‐label use of simeprevir and sofosbuvir in  combination to treat interferon‐ineligible genotype 1 patients, payers may wish to consider  covering these drugs on a limited basis for certain patients needing immediate treatment.     The CTAF Panel’s votes on the comparative clinical effectiveness of the off‐label use of 12 weeks of  simeprevir and sofosbuvir were divided.  A slight majority of the CTAF Panel (8 members) voted that  the evidence was adequate to demonstrate that this combination was more effective than no  treatment at all for genotype 1 patients who were ineligible for interferon and therefore left with  no treatment option before the advent of the new drugs, but only six members of the CTAF Panel  voted that the evidence was adequate to show that the off‐label combination was better than 24  weeks of sofosbuvir plus ribavirin.  Even when compared with no treatment, however, the CTAF  Panel rated sofosbuvir plus simeprevir as “low value” on the basis of its potential budget impact.   During the discussion, the clinical experts on the Policy Roundtable indicated that for certain select  patients who are truly ineligible for interferon and who are also felt to require immediate  treatment, it may make sense to consider using sofosbuvir plus simeprevir since it can be used for  only 12 weeks instead of 24 for sofosbuvir alone, and is thus likely to be more effective and less  expensive.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 96  8) Specialty society clinical guidelines should be developed using best practices, including ratings of  strength of evidence, transparency regarding the role of various organizations involved in  guideline development, and full transparency regarding potential conflicts of interest of  individual guideline committee members, with limits on the proportion of committee members  who receive direct or indirect financial support from manufacturers.     The Policy Roundtable noted the important role in informing patients and clinicians served by the  clinical guidelines for the treatment of hepatitis C developed by the American Association for the  Study of Liver Diseases (AASLD), the Infectious Disease Society of America (IDSA), and the  International Anti‐Viral Society‐USA.  This coordinated effort has produced online guidelines that  recommend use of the new drugs either alone or in combination as the first choice for all subtypes  of hepatitis C.  It was noted that these guidelines do not attempt to address which patients should  (or should not) be treated; nor do the guidelines include consideration of the costs of different  treatment options.  A concern was raised regarding the difficulty in ascertaining the degree of drug  industry support for the organizations involved in guideline development, and concern was also  expressed that well over half of individual guideline committee members, including the committee  chairmen, had either direct (e.g., consulting) and/or indirect support (for research) from the  manufacturers of the new hepatitis C drugs.  The CTAF Panel agreed that the process for creating  clinical guidelines should be as transparent and conflict‐free as possible, especially given how  consequential the specialty society guidelines are likely to be.  This will allow patients, providers,  and other stakeholders to fully trust in the objectiveness and trustworthiness of key clinical  guidelines.       9) Further evidence should be generated to evaluate more fully the comparative clinical  effectiveness and value of these new treatment regimens for patients with hepatitis C.    As noted above, the CTAF Panel discussed the limited evidence available (single arm, open‐label,  non‐randomized studies with small numbers of patients) to assess the comparative clinical  effectiveness of the new treatments for hepatitis C. The CTAF Panel stated that more robust studies  are needed moving forward, both for the current FDA‐approved drugs and for subsequent additions  to the range of therapeutic options.  During the discussion it was suggested that manufacturers  consider engaging with payers and independent review organizations to discuss evidence standards  at the same time they are generating evidence for review by the FDA. It was also recommended  that payers implement policies to support evidence generation – e.g., provide coverage only if  patients are enrolled in a practical clinical trial or an observational registry. The relative paucity of  evidence for genotype 1, treatment‐experienced patients and for genotype 3 patients in particular  were noted as the most significant needs for further evidence at this time.       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 97  References                                                                      1.  Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology. Nov 2002;36(5 Suppl  1):S30‐34.  2.  United States Department of Veterans Affairs. National Hepatitis C Program Office.  Interferon and Ribavirin Treatment Side Effects.  http://www.hepatitis.va.gov/provider/reviews/treatment‐side‐effects.asp. Accessed  January 8, 2014.  3.  Butt AA, Kanwal F. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus‐ infected patients. Clin Infect Dis. Jan 1 2012;54(1):96‐104.  4.  Hagan LM, Yang Z, Ehteshami M, Schinazi RF. All‐oral, interferon‐free treatment for chronic  hepatitis C: cost‐effectiveness analyses. Journal of Viral Hepatitis. Dec 2013;20(12):847‐857.  5.  Reau NS, Jensen DM. Sticker shock and the price of new therapies for hepatitis C: Is it worth  it? Hepatology. Feb 3 2014.  6.  Hepatitis C‐‐global prevalence (update). Releve epidemiologique hebdomadaire / Section  d'hygiene du Secretariat de la Societe des Nations = Weekly epidemiological record / Health  Section of the Secretariat of the League of Nations. Dec 10 1999;74(49):425‐427.  7.  Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. The prevalence  of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Annals of Internal  Medicine. May 16 2006;144(10):705‐714.  8.  Chak E, Talal AH, Sherman KE, Schiff ER, Saab S. Hepatitis C virus infection in USA: an  estimate of true prevalence. Liver International: Official Journal of the International  Association for the Study of the Liver. Sep 2011;31(8):1090‐1101.  9.  Holmberg SD, Spradling PR, Moorman AC, Denniston MM. Hepatitis C in the United States.  The New England Journal of Medicine. May 16 2013;368(20):1859‐1861.  10.  Kershenobich D, Razavi HA, Cooper CL, et al. Applying a system approach to forecast the  total hepatitis C virus‐infected population size: model validation using US data. Liver  International: Official Journal of the International Association for the Study of the Liver. Jul  2011;31 Suppl 2:4‐17.  11.  Chinnadurai R, Velazquez V, Grakoui A. Hepatic transplant and HCV: a new playground for  an old virus. American Journal of Transplantation: Official Journal of the American Society of  Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. Feb 2012;12(2):298‐305.  12.  Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, et al. Classification of hepatitis C virus into six major  genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS‐5 region. The Journal  of General Virology. Nov 1993;74 ( Pt 11):2391‐2399.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 98  13.  Backus LI, Boothroyd DB, Phillips BR, Belperio P, Halloran J, Mole LA. A sustained virologic  response reduces risk of all‐cause mortality in patients with hepatitis C. Clinical  Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American  Gastroenterological Association. Jun 2011;9(6):509‐516.e501.  14.  Blatt LM, Mutchnick MG, Tong MJ, et al. Assessment of hepatitis C virus RNA and genotype  from 6807 patients with chronic hepatitis C in the United States. Journal of Viral Hepatitis.  May 2000;7(3):196‐202.  15.  Germer JJ, Mandrekar JN, Bendel JL, Mitchell PS, Yao JD. Hepatitis C virus genotypes in  clinical specimens tested at a national reference testing laboratory in the United States.  Journal of Clinical Microbiology. Aug 2011;49(8):3040‐3043.  16.  Manos MM, Shvachko VA, Murphy RC, Arduino JM, Shire NJ. Distribution of hepatitis C virus  genotypes in a diverse US integrated health care population. Journal of Medical Virology.  Nov 2012;84(11):1744‐1750.  17.  Nainan OV, Alter MJ, Kruszon‐Moran D, et al. Hepatitis C virus genotypes and viral  concentrations in participants of a general population survey in the United States.  Gastroenterology. Aug 2006;131(2):478‐484.  18.  Zein NN, Rakela J, Krawitt EL, Reddy KR, Tominaga T, Persing DH. Hepatitis C virus genotypes  in the United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy.  Collaborative Study Group. Annals of Internal Medicine. Oct 15 1996;125(8):634‐639.  19.  Farci P, Alter HJ, Wong D, et al. A long‐term study of hepatitis C virus replication in non‐A,  non‐B hepatitis. The New England Journal of Medicine. Jul 11 1991;325(2):98‐104.  20.  Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K, et al. The natural history of community‐acquired  hepatitis C in the United States. The Sentinel Counties Chronic non‐A, non‐B Hepatitis Study  Team. The New England Journal of Medicine. Dec 31 1992;327(27):1899‐1905.  21.  Barrera JM, Bruguera M, Ercilla MG, et al. Persistent hepatitis C viremia after acute self‐ limiting posttransfusion hepatitis C. Hepatology. Mar 1995;21(3):639‐644.  22.  Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage‐specific fibrosis progression rates in  chronic hepatitis C virus infection: a meta‐analysis and meta‐regression. Hepatology. Aug  2008;48(2):418‐431.  23.  Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis  C virus infection. Hepatology. Oct 2001;34(4 Pt 1):809‐816.  24.  Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance  of hepatitis C virus. Nature. Oct 8 2009;461(7265):798‐801.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 99  25.  Grebely J, Petoumenos K, Hellard M, et al. Potential role for interleukin‐28B genotype in  treatment decision‐making in recent hepatitis C virus infection. Hepatology. Oct  2010;52(4):1216‐1224.  26.  Tillmann HL, Thompson AJ, Patel K, et al. A polymorphism near IL28B is associated with  spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice. Gastroenterology. Nov  2010;139(5):1586‐1592, 1592.e1581.  27.  Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic  hepatitis C interferon‐alpha and ribavirin therapy. Nature Genetics. Oct 2009;41(10):1100‐ 1104.  28.  Chen Y, Xu HX, Wang LJ, Liu XX, Mahato RI, Zhao YR. Meta‐analysis: IL28B polymorphisms  predict sustained viral response in HCV patients treated with pegylated interferon‐alpha and  ribavirin. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Jul 2012;36(2):91‐103.  29.  Denniston MM, Klevens RM, McQuillan GM, Jiles RB. Awareness of infection, knowledge of  hepatitis C, and medical follow‐up among individuals testing positive for hepatitis C:  National Health and Nutrition Examination Survey 2001‐2008. Hepatology. Jun  2012;55(6):1652‐1661.  30.  Moorman AC, Gordon SC, Rupp LB, et al. Baseline characteristics and mortality among  people in care for chronic viral hepatitis: the chronic hepatitis cohort study. Clin Infect Dis.  Jan 2013;56(1):40‐50.  31.  Moyer VA. Screening for hepatitis C virus infection in adults: U.S. Preventive Services Task  Force recommendation statement. Annals of Internal Medicine. Sep 3 2013;159(5):349‐357.  32.  Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, Falck‐Ytter Y, Holtzman D, Ward JW. Hepatitis C virus  testing of persons born during 1945‐1965: recommendations from the Centers for Disease  Control and Prevention. Annals of Internal Medicine. Dec 4 2012;157(11):817‐822.  33.  Bonis PA, Tong MJ, Blatt LM, Conrad A, Griffith JL. A predictive model for the development  of hepatocellular carcinoma, liver failure, or liver transplantation for patients presenting to  clinic with chronic hepatitis C. The American Journal of Gastroenterology. Jun  1999;94(6):1605‐1612.  34.  Ghany MG, Kim HY, Stoddard A, Wright EC, Seeff LB, Lok AS. Predicting clinical outcomes  using baseline and follow‐up laboratory data from the hepatitis C long‐term treatment  against cirrhosis trial. Hepatology. Nov 2011;54(5):1527‐1537.  35.  Ghany MG, Lok AS, Everhart JE, et al. Predicting clinical and histologic outcomes based on  standard laboratory tests in advanced chronic hepatitis C. Gastroenterology. Jan  2010;138(1):136‐146.  36.  Tong MJ, el‐Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion‐associated  hepatitis C. The New England Journal of Medicine. Jun 1 1995;332(22):1463‐1466.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 100  37.  Fried MW, Buti M, Dore GJ, et al. Once‐daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon  and ribavirin in treatment‐naïve  genotype 1 hepatitis C: The randomized PILLAR study.  Hepatology. Dec 2013;58(6):1918‐1929.  38.  Ng V, Saab S. Effects of a sustained virologic response on outcomes of patients with chronic  hepatitis C. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of  the American Gastroenterological Association. Nov 2011;9(11):923‐930.  39.  Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa‐2a plus ribavirin for chronic  hepatitis C virus infection. The New England Journal of Medicine. Sep 26 2002;347(13):975‐ 982.  40.  Kramer JR, Kanwal F, Richardson P, Mei M, El‐Serag HB. Gaps in the achievement of  effectiveness of HCV treatment in national VA practice. Journal of Hepatology. Feb  2012;56(2):320‐325.  41.  Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al. Peginterferon alfa‐2b plus ribavirin for treatment  of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3.  Journal of Hepatology. Jun 2004;40(6):993‐999.  42.  Gaetano JN, Reau N. Hepatitis C: management of side effects in the era of direct‐acting  antivirals. Current Gastroenterology Reports. Jan 2013;15(1):305.  43.  Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An update on treatment of  genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American  Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. Oct 2011;54(4):1433‐1444.  44.  Myers RP, Ramji A, Bilodeau M, Wong S, Feld JJ. An update on the management of hepatitis  C: consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Canadian  Journal of Gastroenterology = Journal Canadien de Gastroenterologie. Jun 2012;26(6):359‐ 375.  45.  Ramachandran P, Fraser A, Agarwal K, et al. UK consensus guidelines for the use of the  protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected  patients. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Mar 2012;35(6):647‐662.  46.  Hezode C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety  management in clinical practice. Liver International: Official Journal of the International  Association for the Study of the Liver. Feb 2012;32 Suppl 1:32‐38.  47.  Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatment‐experienced patients with  HCV‐cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20‐ CUPIC) ‐ NCT01514890. Journal of Hepatology. Sep 2013;59(3):434‐441.  48.  Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients  treated with VX‐950: a phase Ib, placebo‐controlled, randomized study. Gastroenterology.  Oct 2006;131(4):997‐1002.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 101  49.  Susser S, Welsch C, Wang Y, et al. Characterization of resistance to the protease inhibitor  boceprevir in hepatitis C virus‐infected patients. Hepatology. Dec 2009;50(6):1709‐1718.  50.  Hill A, Khoo S, Fortunak J, Simmons B, Ford N. Minimum costs for producing Hepatitis C  Direct‐acting Antivirals, for use in large‐scale treatment access programs in developing  countries. Clin Infect Dis. Jan 6 2014.  51.  Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV  genotype 1 infection. The New England Journal of Medicine. Mar 31 2011;364(13):1207‐ 1217.  52.  Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir and peginterferon with or without  ribavirin for chronic HCV infection. The New England Journal of Medicine. Apr 30  2009;360(18):1839‐1850.  53.  Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic  hepatitis C virus infection. The New England Journal of Medicine. Jun 23 2011;364(25):2405‐ 2416.  54.  Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in  combination with peginterferon alfa‐2b and ribavirin in treatment‐naïve patients with  genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT‐1): an open‐label, randomised, multicentre phase 2  trial. Lancet. Aug 28 2010;376(9742):705‐716.  55.  McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin  for chronic HCV genotype 1 infection. The New England Journal of Medicine. Apr 30  2009;360(18):1827‐1838.  56.  McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV  infection. The New England Journal of Medicine. Apr 8 2010;362(14):1292‐1303.  57.  Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1  infection. The New England Journal of Medicine. Mar 31 2011;364(13):1195‐1206.  58.  Sulkowski M, Pol S, Mallolas J, et al. Boceprevir versus placebo with pegylated interferon  alfa‐2b and ribavirin for treatment of hepatitis C virus genotype 1 in patients with HIV: a  randomised, double‐blind, controlled phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases. Jul  2013;13(7):597‐605.  59.  Hayashi N, Seto C, Kato M, Komada Y, Goto S. Once‐daily simeprevir (TMC435) with  peginterferon/ribavirin for treatment‐naïve hepatitis C genotype 1‐infected patients in  Japan: the DRAGON study. Journal of Gastroenterology. Sep 5 2013.  60.  Jacobson I, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir (Tmc435) with Peginterferon/Ribavirin for  Chronic Hcv Genotype‐1 Infection in Treatment‐naïve Patients: Results from Quest‐1, a  Phase Iii Trial. Journal of Hepatology. Apr 2013;58(Suppl. 1):S574‐S574.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 102  61.  Jacobson IM, Dore GJ, Foster G, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for  chronic hcv genotype‐1 infection in treatment‐nai;auve patients: Results from quest‐1, a  phase III trial. Gastroenterology. 2013;144(5):S374.  62.  Jacobson IM, Ghalib RH, Rodriguez‐Torres M, et al. SVR results of a once‐daily regimen of  simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS‐7977) with or without ribavirin in cirrhotic and  non‐cirrhotic HCV genotype 1 treatment‐naïve and prior null responder patients: The  COSMOS study. Hepatology. Dec 2013;58(6):1379A‐1380A.  63.  Lawitz E, Forns X, Zeuzem S, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for  treatment of chronic hcv genotype 1 infection in patients who relapsed after previous  interferon‐based therapy: Results from promise, a phase III trial. Gastroenterology.  2013;144(5):S151.  64.  Manns M, Marcellin P, Poordad FPF, et al. Simeprevir (Tmc435) with Peginterferon/Ribavirin  for Treatment of Chronic Hcv Genotype‐1 Infection in Treatment‐naïve Patients: Results  from Quest‐2, a Phase Iii Trial. Journal of Hepatology. Apr 2013;58(Suppl. 1):S568‐S568.  65.  Poordad F, Manns MP, Marcellin P, et al. Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin  for treatment of chronic hcv genotype‐1 infection in treatment‐naïve patients: Results from  quest‐2, a phase III trial. Gastroenterology. 2013;144(5):S151.  66.  Scott J, Gilles L, Fu M, et al. Patients with chronic hepatitisc virus treated with simeprevir  added to peginterferon and ribavirin experienced less time with fa tigue, depressive  symptoms, and functional limitations: Results from patients in the quest‐1, quest‐2, and  promise studies. Value in Health. 2013;16(7):A362.  67.  Scott JA, Gilles L, Fu M, et al. Adding simeprevir to peginterferon/ribavirin for HCV shortens  time with patient‐reported symptoms and impairment in quality of life: Results from the  simeprevir Phase III QUEST 1, QUEST 2 and PROMISE studies. Hepatology. 2013;58(4):753A.  68.  Zeuzem S, Berg T, Gane E, et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response  among treatment‐experienced patients with HCV genotype‐1 infection: a phase IIb trial.  Gastroenterology. Feb 2014;146(2):430‐441 e436.  69.  Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus  ribavirin for hepatitis C. The New England Journal of Medicine. Jan 3 2013;368(1):34‐44.  70.  Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. All‐Oral Sofosbuvir‐Based 12‐Week Regimens for the  Treatment of Chronic Hcv Infection: The Electron Study. Journal of Hepatology. Apr  2013;58:S6‐S7.  71.  Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in  patients without treatment options. The New England Journal of Medicine. May 16  2013;368(20):1867‐1877.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 103  72.  Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa‐2a and  ribavirin for treatment‐naïve patients with hepatitis C genotype‐1 infection (ATOMIC): an  open‐label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet. Jun 15 2013;381(9883):2100‐ 2107.  73.  Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa‐2a  and ribavirin for non‐cirrhotic, treatment‐naïve patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis  C infection: a randomised, double‐blind, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases. May  2013;13(5):401‐408.  74.  Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C  infection. The New England Journal of Medicine. May 16 2013;368(20):1878‐1887.  75.  Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in  patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial. JAMA. Aug  28 2013;310(8):804‐811.  76.  Sulkowski M, Rodriguez‐Torres M, Lalezari JP. All‐oral therapy with sofosbuvir plus ribavirin  for the treatment of HCV genotype 1, 2, and 3 infections in patients co‐infected with HIV  (PHOTON‐1). 64th Annual Meeting of the Amercian Association for the Study of Liver  Diseases; November 1‐5, 2013, 2013; Washington, D.C.  77.  Younossi Z, Stepanova M, Gerber L, et al. Successful treatment with sofosbuvir (SOF)  regimen improves patient‐reported outcomes (PROS) in patients with chronic Hepatitis c  (CH‐C). American Journal of Gastroenterology. 2013;108:S144.  78.  Younossi ZM, Stepanova M, Lawitz E, et al. Successful treatment with sofosbuvir regimen  improves fatigue scores in patients with chronic hepatitis C (CHC). Hepatology.  2013;58(4):1277A.  79.  Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R. Sofosbuvir + ribavirin for 12 or 24 weeks for patients  wtih HCV genotype 2 or: the VALENCE trial. 64th Annual Meeting of the Amercian  Association for the Study of Liver Diseases; November 1‐5, 2013, 2013; Washington, D.C.  80.  Cardoso AC, Moucari R, Figueiredo‐Mendes C, et al. Impact of peginterferon and ribavirin  therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with  advanced fibrosis. Journal of Hepatology. May 2010;52(5):652‐657.  81.  George SL, Bacon BR, Brunt EM, Mihindukulasuriya KL, Hoffmann J, Di Bisceglie AM. Clinical,  virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: a 5‐year  follow‐up of 150 patients. Hepatology. Mar 2009;49(3):729‐738.  82.  Giannini EG, Basso M, Savarino V, Picciotto A. Sustained virological response to pegylated  interferon and ribavirin is maintained during long‐term follow‐up of chronic hepatitis C  patients. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Feb 15 2010;31(4):502‐508.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 104  83.  Trapero‐Marugan M, Mendoza J, Chaparro M, et al. Long‐term outcome of chronic hepatitis  C patients with sustained virological response to peginterferon plus ribavirin. World Journal  of Gastroenterology : WJG. Jan 28 2011;17(4):493‐498.  84.  Koh C, Heller T, Haynes‐Williams V, et al. Long‐term outcome of chronic hepatitis C after  sustained virological response to interferon‐based therapy. Alimentary Pharmacology &  Therapeutics. May 2013;37(9):887‐894.  85.  Marcellin P, Boyer N, Gervais A, et al. Long‐term histologic improvement and loss of  detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained  response to interferon‐alpha therapy. Annals of Internal Medicine. Nov 15  1997;127(10):875‐881.  86.  Arora S, O'Brien C, Zeuzem S, et al. Treatment of chronic hepatitis C patients with  persistently normal alanine aminotransferase levels with the combination of peginterferon  alpha‐2a (40 kDa) plus ribavirin: impact on health‐related quality of life. Journal of  Gastroenterology and Hepatology. Feb 2006;21(2):406‐412.  87.  Spiegel BM, Younossi ZM, Hays RD, Revicki D, Robbins S, Kanwal F. Impact of hepatitis C on  health related quality of life: a systematic review and quantitative assessment. Hepatology.  Apr 2005;41(4):790‐800.  88.  Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck‐Ytter Y. Eradication of hepatitis C  virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta‐analysis of  observational studies. Annals of Internal Medicine. Mar 5 2013;158(5 Pt 1):329‐337.  89.  Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, et al. Outcome of sustained virological responders with  histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. Sep 2010;52(3):833‐844.  90.  van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response  and all‐cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic  fibrosis. JAMA. Dec 26 2012;308(24):2584‐2593.  91.  Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, et al. Sustained virologic response and clinical  outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Annals of Internal  Medicine. Nov 20 2007;147(10):677‐684.  92.  McCombs J, Matsuda T, Tonnu‐Mihara I, et al. The Risk of Long‐term Morbidity and  Mortality in Patients With Chronic Hepatitis C: Results From an Analysis of Data From a  Department of Veterans Affairs Clinical Registry. JAMA Internal Medicine. Nov 5 2013.  93.  Ferreira Sda C, Carneiro Mde V, Souza FF, et al. Long‐term follow‐up of patients with chronic  hepatitis C with sustained virologic response to interferon. The Brazilian Journal of  Infectious Diseases : An Official Publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases. Jul‐ Aug 2010;14(4):330‐334.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 105  94.  Florian J, Jadhav PR, Amur S, et al. Boceprevir dosing for late responders and null  responders: the role of bridging data between treatment‐naïve and ‐experienced subjects.  Hepatology. Mar 2013;57(3):903‐907.  95.  Liu J, Florian J, Birnkrant D, Murray J, Jadhav PR. Interferon responsiveness does not change  in treatment‐experienced hepatitis C subjects: implications for drug development and  clinical decisions. Clin Infect Dis. Sep 2012;55(5):639‐644.  96.  Liu J, Jadhav PR, Amur S, et al. Response‐guided telaprevir therapy in prior relapsers? The  role of bridging data from treatment‐naïve and experienced subjects. Hepatology. Mar  2013;57(3):897‐902.  97.  National AIDS Treatment Advocacy Project. Website:  http://www.natap.org/2012/HCV/102312_02.htm   98.  Petta S, Cabibbo G, Enea M, et al. Cost‐effectiveness of Sofosbuvir‐based triple therapy for  untreated patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2014:n/a‐n/a.  99.  Younossi ZM, Singer ME, Mir HM, Henry L, Hunt S. Impact of interferon‐free regimens on  clinical and cost outcomes for chronic hepatitis C genotype 1 patients. Journal of  Hepatology. Nov 19 2013.  100.  Chan K, Lai MN, Groessl EJ, et al. Cost effectiveness of direct‐acting antiviral therapy for  treatment‐naïve patients with chronic HCV genotype 1 infection in the veterans health  administration. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice  Journal of the American Gastroenterological Association. Nov 2013;11(11):1503‐1510.  101.  Liu S, Cipriano LE, Holodniy M, Owens DK, Goldhaber‐Fiebert JD. New protease inhibitors for  the treatment of chronic hepatitis C: a cost‐effectiveness analysis. Annals of Internal  Medicine. Feb 21 2012;156(4):279‐290.  102.  Camma C, Petta S, Cabibbo G, et al. Cost‐effectiveness of boceprevir or telaprevir for  previously treated patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Hepatology. Oct  2013;59(4):658‐666.  103.  Camma C, Petta S, Enea M, et al. Cost‐effectiveness of boceprevir or telaprevir for untreated  patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. Sep 2012;56(3):850‐860.  104.  Cure S, Bianic F, Gavart S, Curtis S, Lee S, Dusheiko G. Cost‐effectiveness of telaprevir in  combination with pegylated interferon alpha and ribavirin in previously untreated chronic  hepatitis C genotype 1 patients. Journal of Medical Economics. Jan 2014;17(1):65‐76.  105.  Ferrante SA, Chhatwal J, Brass CA, et al. Boceprevir for previously untreated patients with  chronic hepatitis C Genotype 1 infection: a US‐based cost‐effectiveness modeling study.  BMC Infect Dis. Apr 27 2013;13(1):190.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 106  106.  AASLD/IDSA/IAS. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. 2014;  http://www.hcvguidelines.org/full‐report‐view. Accessed 2014, 2014.  107.  Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is  associated with reduced liver‐related morbidity and mortality in patients with hepatitis C  virus. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the  American Gastroenterological Association. Mar 2010;8(3):280‐288, 288.e281.  108.  Pearlman BL, Traub N. Sustained virologic response to antiviral therapy for chronic hepatitis  C virus infection: a cure and so much more. Clin Infect Dis. Apr 1 2011;52(7):889‐900.  109.  Xu KY, Petti F. HCV Protease Sales/ Vertex ALS2200 Future. 2012;  http://www.natap.org/2012/HCV/102312_02.htm. Accessed January, 2014.  110.  Menzin J, White LA, Nichols C, Deniz B. The economic burden of advanced liver disease  among patients with Hepatitis C Virus: a large state Medicaid perspective. BMC Health  Services Research. 2012;12:459.  111.  Manos MM, Darbinian J, Rubin J, et al. The effect of hepatitis C treatment response on  medical costs: a longitudinal analysis in an integrated care setting. J Manag Care Pharm.  2013;19(6):438‐447.  112.  Red Book®  Online. Thomson Reuters (Healthcare) Inc.; 2013.  113.  Weinstein MC, Siegel JE, Gold MR, Kamlet MS, Russell LB. Recommendations of the Panel on  Cost‐effectiveness in Health and Medicine. JAMA. 1996;276(15):1253‐1258.  114.  Fox RK, Currie SL, Evans J, et al. Hepatitis C virus infection among prisoners in the California  state correctional system. Clin Infect Dis. 2005;41(2):177‐186.  115.  Gelberg L, Robertson MJ, Arangua L, et al. Prevalence, distribution, and correlates of  hepatitis C virus infection among homeless adults in Los Angeles. Public Health Reports. Jul‐ Aug 2012;127(4):407‐421.  116.  Bini EJ, Brau N, Currie S, et al. Prospective multicenter study of eligibility for antiviral  therapy among 4,084 U.S. veterans with chronic hepatitis C virus infection. The American  Journal of Gastroenterology. Aug 2005;100(8):1772‐1779.  117.  Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with  chronic hepatitis C. Lancet. 1997;349(9055):825‐832.  118.  Bichoupan K, Martel‐Laferriere V, Sachs D, et al. Costs of Telaprevir‐based Triple Therapy  Including Adverse Event Management at the Mount Sinai Medical Center, NY: $189,000 per  SVR. Paper presented at: 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of  Liver Diseases; 2013/11/05, 2013; Washington, DC.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 107  119.  Buti M, Casado MA, Esteban R. Evaluating the cost of sustained virologic response in naïve  chronic hepatitis C patients treated a la carte. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.  Sep 1 2007;26(5):705‐716.  120.  Hill AM, Clotet B, Johnson M, Stoll M, Bellos N, Smets E. Costs to Achieve Undetectable HIV  RNA with Darunavir‐Containing Highly Active Antiretroviral Therapy in Highly Pretreated  Patients: the POWER Experience. Pharmacoeconomics. 2010;28 Suppl 1:69‐81.    121.  Centers for Disease Control and Prevention website:  http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/hcvfaq.htm#     122.  Rein DB, Smith BD, Wittenborn JS, Lesesne SB, Wagner LD, Roblin DW, Patel N, Ward JW,  Weinbaum CM. The cost‐effectiveness of birth‐cohort screening for hepatitis C antibody in  U.S. primary care settings. Ann Intern Med. 2012 Feb 21;156(4):263‐70.    123.  Mahajan R, Xing J, Liu SJ, Ly KN, Moorman AC, Rupp L, Xu F, Holmberg SD; Chronic Hepatitis  Cohort Study (CHeCS) Investigators. Mortality Among Persons in Care With Hepatitis C Virus  Infection: The Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS), 2006‐2010. Clin Infect Dis. 2014  Apr;58(8):1055‐61.    124.  Pinchoff J, Drobnik A, Bornschlegel K, Braunstein S, Chan C, Varma JK, Fuld J. Deaths among  people with hepatitis C in New York City, 2000‐2011. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1047‐54.    125.  Cipriani A, Higgins JP, Geddes JR, Salanti G. Conceptual and technical challenges in network  meta‐analysis. Annals of Internal Medicine. Jul 16 2013;159(2):130‐137.    126.  Hoaglin DC, Hawkins N, Jansen JP, et al. Conducting indirect‐treatment‐comparison and  network‐meta‐analysis studies: report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment  Comparisons Good Research Practices: part 2. Value in Health: The Journal of the  International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. Jun 2011;14(4):429‐ 437.    127.  Jansen JP, Fleurence R, Devine B, et al. Interpreting indirect treatment comparisons and  network meta‐analysis for health‐care decision making: report of the ISPOR Task Force on  Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: part 1. Value in Health: The  Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. Jun  2011;14(4):417‐428.]    128.  White IR, Barrett JK, Jackson D, Higgins JP. Consistency and inconsitency in network meta‐ analysis: model estimation using multi‐variate meta‐regression. Res Syn Meth. 2012;3:111‐ 125.    129.  Gordon, SC, Pockros, PJ, Terrault, NA, Hoop, RS, Buikema, A, Nerenz, D, and Hamzeh, FM.  (2012). Impact of disease severity on healthcare costs in patients with chronic hepatitis C  (CHC) virus infection. Hepatology, 56: 1651–1660.  ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 108  130.  Younossi ZM, Stepanova M, Henry L, Gane E, Jacobson IM, Lawitz E, Nelson D, Nader F, Hunt  S. Minimal impact of sofosbuvir and ribavirin on health related quality of life in Chronic  Hepatitis C (CH‐C). J Hepatol. 2014 Apr;60(4):741‐7.        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 109                  APPENDIX      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 110    Search Strategies  PubMed (NLM), run date 1/8/14  (sofosbuvir OR simeprevir) AND (randomized controlled trial[pt] OR randomized controlled  trials[mh] OR controlled clinical trial[pt] OR controlled clinical trials as topic[mh] OR placebo[tiab]  OR drug therapy[sh] OR random*[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab]) NOT (animals[mh] NOT  humans[mh]) NOT news[pt]  59 refs  (trials)    (sofosbuvir OR simeprevir) AND (systematic[sb] OR meta‐analysis[pt] OR systematic[tiab] OR meta‐ anal*[tiab] OR metaanal*[tiab] OR guideline*) NOT (animals[mh] NOT humans[mh]) NOT news[pt]  4 refs  (systematic reviews/guidelines)          ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 111  Embase (Elsevier), run date 1/8/14    139 (trials)  #2  sofosbuvir OR simeprevir AND ('controlled study'/de OR 'randomized controlled trial'/de OR  'randomized controlled trial (topic)'/de OR 'controlled clinical trial (topic)'/de OR 'controlled clinical  trial'/de) OR ('hepatitis c' AND (sofosbuvir OR simeprevir) AND (placebo:ab,ti OR random*:ab,ti OR  trial:ab,ti OR groups:ab,ti)) NOT ([animals]/lim NOT [humans]/lim)            23  (systematic reviews/guidelines)  #1  sofosbuvir OR simeprevir AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [systematic  review]/lim OR systematic:ab,ti OR 'meta‐analysis' OR metaanaly* OR 'practice guideline') NOT  ([animals]/lim NOT [humans]/lim)            ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 112  The Cochrane Library (Wiley), run date 1/8/14    sofosbuvir or simeprevir  (Word variations have been searched)    All Results (10):   Cochrane Reviews (0)     All  Review  Protocol     Other Reviews  (0)  Trials (6)  Methods Studies (0)  Technology Assessments (4)  Economic  Evaluations (0)  Cochrane Groups (0)    Cochrane Database of Systematic Reviews:   Issue 1 of 12, January 2014  Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central):    Issue 12 of 12, Dec 2013  Other Reviews (DARE)  Issue 4 of 4, Oct 2013  Methods Studies  Issue 3 of 4, Jul 2012  Technology Assessments  Issue 4 of 4 Oct 2013  Economic Evaluations  Cochrane Groups   Issue 12 of 12, Dec 2013        ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 113  BIOSIS Previews & Web of Science (Thomson Reuters), run date 1/8/14; search for meeting  abstracts    Final count:  31 from WOS; 18 from BIOSIS = 49 meeting abstracts   (duplicates removed)      BIOSIS Previews    Set  Results    # 2  41   Topic=(sofosbuvir OR simeprevir)  Refined by: Document Types=( MEETING )   Databases=BIOSIS Previews Timespan=All years  # 1  67   Topic=(sofosbuvir OR simeprevir)  Databases=BIOSIS Previews Timespan=All years      WOS        Set  Results    # 2  33   Topic=(sofosbuvir OR simeprevir)  Refined by: Document Types=( MEETING ABSTRACT )   Databases=SCI‐EXPANDED, SSCI, A&HCI, CPCI‐S, CPCI‐SSH,  BKCI‐S, BKCI‐SSH, CCR‐EXPANDED, IC Timespan=All years  # 1  76   Topic=(sofosbuvir OR simeprevir)  Databases=SCI‐EXPANDED, SSCI, A&HCI, CPCI‐S, CPCI‐SSH,  BKCI‐S, BKCI‐SSH, CCR‐EXPANDED, IC Timespan=All years              ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 114  Trip Database (http://www.tripdatabase.com/), run date 1/8/14    sofosbuvir OR simeprevir           43 refs       8  Evidence‐based Synopses  4  Systematic Reviews  1  Guidelines  5  Key Primary Research  12  Controlled Trials  16    Extended Primary Research    Trip is a clinical search engine designed to allow users to quickly and easily find and use high‐quality  research evidence to support their practice and/or care.      ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014         Page 115  Table A1. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 Year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 1 Who Are New to  Treatment (Treatment‐naïve) and Have No‐To‐Mild Liver Disease Only.    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   TEL + PR (12/24) (pre‐DAA)* 740 ‐‐‐ 140 $83,976 ‐‐‐ $107,712,960 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SMV + PR (12/24)* 840 10 64 $91,296 $73,000 $105,903,360 ($1,810,000) (2) (10) ($2,106,000) ($6,800,000)   SOF + PR (12)* 830 11 55 $96,468 $139,000 $111,988,320 $4,275,000 (2) (9) ($1,895,000) ($6,120,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ 0 $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)† 720 1 13 $176,352 $245,000 $219,622,080 $219,622,000 (17) (70) ($15,160,000) ($48,960,000)   SOF + SMV + R (12)‡ 900 1 50 $154,536 $172,000 $169,989,600 $169,990,000 (22) (87) ($18,950,000) ($61,200,000) *ICER network meta‐analysis †Pooled data from PHOTON‐1 and QUANTUM  ‡Pooled data from COSMOS treatment arms Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                                 Page 116    Table A2. Clinical and Economic Impact of Treatment Options Among 1,000 60 Year‐old Patients with Hepatitis C Genotype 1 Who Are New to  Treatment (Treatment‐naïve) and Have Advanced Liver Disease Only.    Evidence Review Data Modeled 1‐Year Drug Costs Modeled Long‐Term Effects of Achieving SVR Discontinued Cost for  Total Drug Liver Events Averted Total Estimated Cost Offset Population/regimen SVR per NNT for 1  due to AE initial Rx Cost per Costs Incremental 5 years 20 years 5 years 20 years 1000 add'l SVR (per 1000) (per patient) add'l SVR (per 1000) (vs. pre‐DAA) (per 1000) (per 1000, vs. pre‐DAA) IFN‐eligible   TEL + PR (12/24) (pre‐DAA)* 740 ‐‐‐ 140 $83,976 ‐‐‐ $107,712,960 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SMV + PR (12/24)* 840 10 64 $91,296 $73,000 $105,903,360 ($1,810,000) (10) (38) ($2,975,000) ($9,608,000)   SOF + PR (12)* 830 11 55 $96,468 $139,000 $111,988,320 $4,275,000 (9) (35) ($2,677,000) ($8,647,000) IFN‐ineligible   No Rx (pre‐DAA) 0 ‐‐‐ 0 $0 ‐‐‐ $0 ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐ ‐‐‐   SOF + R (24)† 720 1 13 $176,352 $245,000 $219,622,080 $219,622,000 (69) (276) ($21,420,000) ($69,174,000)   SOF + SMV + R (12)‡ 900 1 50 $154,536 $172,000 $169,989,600 $169,990,000 (86) (346) ($26,774,000) ($86,468,000) *ICER network meta‐analysis †Pooled data from PHOTON‐1 and QUANTUM  ‡Pooled data from COSMOS treatment arms Total drug costs Include initial therapy and retreatment with most effective regimen available for those not achieving SVR initially Total estimated cost offset includes cost savings from liver events averted and reduced annual costs from greater numbers of patients achieving SVR SVR: sustained virologic response; NNT: number needed to treat; DAA: direct‐acting antivirals       ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                                 Page 117    Figure A1. Total Budgetary Impact and Potential Cost Offsets from Use of Newer Drug Regimens  in the Chronic Hepatitis C Population in California:  25% of infected Patients Are Treated  (n=135,263).    $20 Current Rx $ $15 New Rx $ New Rx $ w/5‐yr Offset Billions $10 New Rx $ w/20‐yr Offset $5 $0 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 TOTAL     Figure A2. Total Budgetary Impact and Potential Cost Offsets from Use of Newer Drug Regimens  in the Chronic Hepatitis C Population with Advanced Fibrosis in California:  25% of Infected  Patients Are Treated (n=44,772).    $20 Current Rx $ New Rx $ $15 New Rx $ w/5‐yr Offset New Rx $ w/20‐yr Offset Billions $10 $5 $0 Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 TOTAL     ©Institute for Clinical & Economic Review, 2014                 Page 118